非小细胞肺癌精准治疗临床研究进展

纳兰烙烙

2017年12月16日，由臻和科技主办的第一届精准治疗高峰论坛在京召开。多位专家围绕"精准治疗"的话题，具体阐述了非小细胞肺癌、消化道肿瘤、肿瘤免疫精准治疗等领域的内容。
非小细胞肺癌精准治疗临床研究进展
卫生部北京医院 程刚教授



程教授的讲题主要围绕非小细胞肺癌精准医疗概述、新一代靶向药物、靶向药物术后辅助研究进展、非小细胞肺癌的免疫治疗四方面展开:

1. 非小细胞肺癌精准医疗概述
如今，精准医学的时代已经到来。随着肺癌的发病率、死亡率的逐年递增，靶向治疗已经成为肺癌的重要治疗手段之一。指南NCCN2018v1非小细胞肺癌中明确指出可根据基因检测的结果，对NSCLC进行靶向治疗。程教授主要以EGFR突变、ALK重排为例，简要介绍了相关研究的结果。

2. 新一代靶向药物
对具有特定驱动基因变异的NSCLC，针对性的靶向治疗均好于化疗。新一代靶向药物(EGFR-TKI、ALK-TKI)较第一代靶向药物有更好的疗效，更低的毒副作用，并能克服部分一代耐药导至的进展。其出现也为一线治疗带来了更多的治疗选择，但最佳的治疗模式仍需要患者长期生存数据的积累。

3. 靶向药物术后辅助研究进展
EGFR-TKI术后辅助研究是靶向药物发展的必然结果，ADJUVANT是一个重要的研究。该研究是针对EGFR突变人群的第一个前瞻性的3期随机对照(化疗)的研究，合适的人群入组(EGFR活性突变，II-III期)的结果是解释的保证。结果提示对这一特殊人群，EGFR-TKI较标准化疗延长了DFS，无疾病生存期的延长预示着生存质量在一定程度上的提升。虽然OS不是主要终点，但OS的结果很可能是决定这一结果能否改变我们现有的治疗模式的关键，毕竟对于II-III期可手术患者的辅助治疗，延长总生存是最重要的。

4. 非小细胞肺癌的免疫治疗
1) 免疫治疗是通过对微环境的调节，利用自身免疫细胞杀死肿瘤细胞，对自身状况有一定要求。
2) 微环境的调节是一个多步骤的过程，所以疗效预测指标可能会涉及到多种因素，目前最相关的是肿瘤的PD-L1表达和体细胞突变负荷及一些细胞因子。
3) PD-1/PD-L1单抗治疗非小细胞肺癌，目前的证据显示一线治疗需要特定人群，后线治疗可在非选择人群中进行。
4) 联合治疗理论上可行(化疗、放疗、IO)，但还需更多的证据。

消化道肿瘤精准治疗临床研究进展

四川大学华西医院 李秋教授


关于消化道肿瘤精准治疗临床研究进展，李教授谈到了消化道肿瘤精准诊疗背景、消化道肿瘤分子标志物及分子分型、消化道肿瘤精准诊疗新进展三个方面:

1. 消化道肿瘤精准诊疗背景
多年来，消化道肿瘤都占据着恶性肿瘤总量的"半壁江山"，严重危害了人们的健康。随着对肿瘤细胞研究的深入，我们的治疗方式有了更多的选择，传统的放化疗，还有新兴的靶向治疗，以及免疫治疗等。那么，这些"武器"应该如何选择呢?如何才能更好地延长患者生存进而提高生活质量?这就需要通过精准的检测来寻找最适合的治疗方案。

2. 消化道肿瘤分子标志物及分子分型
肿瘤的发生、发展都伴随着基因上的改变。李教授分别对胃癌、肠癌、肝癌胰腺癌的驱动基因和分子分型的最新进展做了回顾，这些是我们探索肿瘤机制，寻找有效治疗的基础。

3. 消化道肿瘤精准治疗新进展
1) 早期筛查
消化道肿瘤中，包括肠癌，胃癌，肝癌，都有一个从炎症到癌转化的特点，通过对处于炎症阶段的高危人群进行筛查，能够大大提高患者的早期诊断率，从而进行早期干预。2016年，FDA批准了一款结直肠癌血液检测试剂，通过检测血液中Septin9甲基化来进行早期筛查;今年，中山大学肿瘤医院徐瑞华团队也在肝癌早筛领域发表了重磅的研究成果，血液中ctDNA甲基化检测显示出了很高的灵敏度和特异度。值得注意的是，臻和公司与临床专家合作的肝癌早筛的探索研究中发现，除了甲基化之外，通过组织中检测到的基因变异，包括点突变和拷贝数变化，也可以对早期肝癌与肝良性增生有很好的鉴别。
2) 靶向治疗
李秋教授首先总结了所有消化道肿瘤常用的靶向药物，指出通过生物标记物来预测靶向治疗疗效、筛选有效人群是我们前进的方向。例如在肠癌中，从KRAS的发现，到相继被提到重要位置的BRAF、HER2，这些靶点突变应用针对性的药物就会有显著的疗效。国外重要的临床研究以及臻和公司的国人实测数据表明，通过对血液中ctDNA的动态监测可以评估疗效和预测进展，从而指导靶向治疗的方案调整。
3) 放化疗
放化疗是我们治疗的基石，在精准治疗的时代，如何实现消化道肿瘤的放化疗的精准是我们面临的难题。李教授首先介绍了2016年发表在《科学转化》杂志上的一项在肠癌术后辅助化疗中应用ctDNA进行监测的研究，发现术后辅助治疗前检测ctDNA，可以对复发有很好的预测。臻和公司今年在肠癌术前新辅助放化疗疗效预测的探索中，也有类似的结果，发现治疗前ctDNA的突变负荷可以预测新辅助治疗后肿瘤退缩的程度。另一项臻和公司与临床专家合作的研究，在中晚期食管鳞癌患者中，通过对两组放化疗后无病生存期差异显著的人群进行基因检测，筛选出了与放化疗预后相关的基因，从而为放化疗的精准积累的证据。
4) 免疫治疗
免疫治疗是近年的热点，特别是免疫检查点抑制剂--PD-1/PD-L1抑制剂的发现，为许多肿瘤患者带来了福音。然而，PD-1/PD-L1抑制剂总是只在部分患者中有效，多数患者疗效甚微，那么，如何能够筛选出有效的患者，是目前面临的重要问题。李秋教授指出，在肺癌中PD-L1的表达是重要的疗效标志物，而在消化道肿瘤中略有不同，因为消化道肿瘤，特别是胃癌、肠癌，有很高比例会出现微卫星不稳定(MSI-H)，这部分患者对PD-L1抑制剂响应显著高于微卫星稳定的患者。因此，除了PD-L1检测之外，我们还需要MSI的指导。当然，免疫检查抑制剂疗效相关标志物还在不断被发现，需要多维的评价体系，需要临床专家和科研工作者共同探索和积累更多的证据。
总结:消化道肿瘤的精准诊治近年来有了很多新的进展，我们通过分子分型和驱动基因的探索，从早期筛查，到靶向治疗、放化疗、免疫治疗，精准的检测为精准的诊治带来了重要的依据。

肿瘤免疫治疗精准之路

四川大学华西医院 王永生教授



王教授结合大量临床研究，详细阐述了PD-L1作为免疫治疗的预后biomarker;肿瘤突变负荷作为免疫治疗的预测biomarker;DNA损伤修复相关:dMMR、MSI等作为免疫治疗的预测biomarker;肿瘤相关基因变异作为免疫治疗的预测biomarker;其它预测免疫治疗疗效biomarkers五方面内容。他认为:

1. 肿瘤免疫治疗前途光明疗效突出，但获益人群有限，亟待精准。
2. PD-L1高表达是NSCLC一线使用免疫治疗的重要分子标记，但并非免疫检查点抑制剂通用biomarker。
3. 突变负荷与新抗原分析可能成为免疫治疗精准之路的重要切入点。
4. 影响基因组稳定性及DNA修复的重要基因改变，可预测免疫治疗有效。
5. 有驱动基因的NSCLC的患者免疫治疗疗效有限，应该选择靶向治疗。
6. 总而言之，获得恶性全面的生物标记信息是实现精准免疫治疗的重要手段。


病例讨论

天津医科大学肿瘤医院 刘宁波教授


刘教授汇报了一例晚期NSCLC病例。患者初治培美曲塞+卡铂化疗效果不佳，短时间快速进展;同时存在脑多发转移。进行基因检测发现存在EGFR 敏感基因突变，于是口服凯美纳治疗，耐受性良好，脑部病灶明显控制。

然而3个月后，患者CEA进行性升高，出现头晕、反应迟钝等症状。再次进行血液基因检测发现T790M突变。口服AZD9291后，脑部症状明显缓解，一般情况好转，CEA下降。

2个月后继发AZD9291耐药，使用阿帕替尼+替吉奥2周后，因副作用大难以耐受而放弃。此时的治疗该如何选择?考虑新靶向药物还是用免疫治疗?带着这些疑问，患者在臻和科技做了第三次基因检测，并依据检测结果继续口服埃克替尼，直至3个月后最终因全身进展而去世。

通过该病例，刘教授具体地展示了NGS的作用-ctDNA液体活检能够实时动态反映患者体内肿瘤的演进，检测体内耐药变异，为治疗的选择提供有力的依据。




编译:肿瘤资讯  来源:肿瘤资讯