乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤，近年来在我国发病率逐年上升。循证医学在乳腺癌的综合治疗领域取得了丰硕成果，奠定了乳腺癌规范化治疗的基础。精准医学则为乳腺癌更加精细化、个体化的治疗提供了契机。多组学研究、ctDNA研究、肿瘤内部异质性研究和肿瘤与微环境交互作用的研究是乳腺癌精准治疗领域具有广阔前景的研究方向。
乳腺癌是目前全球范围内最常见的女性恶性肿瘤【1】，2012年全球新增乳腺癌病例170万例，因乳腺癌死亡病例52.2万例，居女性癌症死因第2位【2】。在中国，随着社会经济的发展和人民生活方式的改变，乳腺癌发病率逐年上升，在大中城市尤为突出【3】。乳腺癌同时也是一类被深入研究并具有精确管控前景的疾病【1,4】。基于表达谱信息，乳腺癌可被分为管腔A、管腔B、HER2过表达和基底细胞样型，各亚型具有其特异性肿瘤生物学特征【5-6】。在循证医学时代，随着“乳腺癌是一种全身性疾病”理念的提出和临床研究的进行，基于免疫组化分型对患者进行手术、放疗、内分泌治疗、化疗或靶向治疗已取得丰硕成果，奠定了乳腺癌“分类而治”的基础【1,4】。尽管如此，循证医学时代对乳腺癌的管理模式仍显得相对粗放，对远期复发风险高的管腔型乳腺癌、曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌及三阴性乳腺癌（TNBC）这三类“难治性乳腺癌”的管控仍然十分有限【7-9】。2011年“精准医学”理念的提出则为更加个体化的治疗乳腺癌提供了新的机遇。
加拿大麦克马斯特大学和英国牛津大学的戴维·萨基特（David Sackett）于20世纪90年代初提出循证医学（EBM）的概念，其目的是将临床及基础研究证据与医师的临床经验及患者的体验有机结合，最终应用于临床，为患者提供最科学的治疗【10】。循证医学深刻地改变了乳腺癌的临床实践。
乳腺癌的手术策略经历了由小到大再变小的过程。手术方式从最初的肿块切除术逐渐增大到根治术甚至扩大根治术，再逐渐缩小至保乳手术及部分患者以前哨淋巴结活检术（SLNB）替代腋窝淋巴结清扫术。循证医学在这一过程中发挥了重要作用。在乳房手术方式的选择上，NSABP B-04临床研究证实了对腋窝淋巴结阴性患者行乳房单纯切除术可取得与根治术相似的生存结局，开启了乳腺癌手术缩小化的序幕【11】。此后，NSABP B-06临床研究进一步证实了保乳手术在Ⅰ/Ⅱ期患者中的可行性，实现了乳腺癌手术范围的进一步缩小【12】。SLNB的引入则是循证医学在乳腺癌外科领域的另一重要进展。NSABP B-32临床研究显示，为临床腋窝淋巴结阴性患者行SLNB以替代腋窝淋巴结清扫术成功率高、生存相仿、且并发症更少【13-15】。目前SLNB已在临床广泛开展。
放疗的加入也充分体现了循证医学的智慧。用于探究保乳手术疗效的一系列临床研究（如NSABP B-06、Milan和EORTC）发现，保乳手术加术后放疗与仅行保乳相比，可显著降低局部和区域淋巴结复发率，且生存结局与全乳切除术类似【16-17】。在乳房全切后高危的患者（如肿瘤大于5cm，阳性腋窝淋巴结大于3枚）中，DBCG82b和82c临床研究及2005年EBCTCG的荟萃分析均提示，全乳切除术后放疗可提高局部控制率及生存率【18】。保乳术后行放疗和全乳切除术后高危患者行放疗均已成为NCCN指南推荐的标准治疗方案。
在内分泌治疗领域，1983年发布的NATO临床研究开启了循证医学在内分泌治疗领域的探索。对于绝经前激素受体阳性的患者，NSABP B-14临床研究和1998年EBETCG的荟萃分析证实了服用5年他莫昔芬对于降低复发、延长生存的作用，2011年EBETCG的荟萃分析则进一步提出了5年后继续用药的必要性【20-22】。此外，SOFT和TEXT临床研究的联合分析指出，部分高危患者加用卵巢功能抑制能进一步获益【23】。对于绝经后激素受体阳性的患者，ATAC、MA.17、BIG 1-98和ATLAS等临床研究则对芳香化酶抑制剂的地位予以肯定，并对其使用时长、与他莫昔芬配合使用时序予以说明【24-27】。近年来，氟维司群、mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂等药物在激素受体阳性的复发转移性乳腺癌中的作用也相继被临床研究证实【7】。
在靶向治疗领域，将曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性乳腺癌是循证医学领域里程碑式的成果。NSABP B-31和NCCTGN9831临床研究联合分析显示使用曲妥珠单抗1年可以显著提高HER2阳性乳腺癌患者的生存率【28-29】。近年来的研究提出曲妥珠单抗与帕妥珠单抗在新辅助治疗阶段和复发转移阶段联用可以进一步提高疗效，而T-DM1也经由MARIANNE临床研究证实被列入复发转移型HER2阳性乳腺癌二线治疗方案【8】。
在化疗领域，1976年首次证实CMF方案可以提高乳腺癌患者的生存率，确立了辅助化疗在乳腺癌全身治疗的地位【30】。此后，NSABP B-15临床研究和EBCTCG荟萃分析证实含蒽环类药物的方案优于CMF方案，奠定了蒽环类药物的“基石”地位，并进一步探索了多柔比星和表柔比星的最佳使用剂量【31-34】。紫杉类药物的加入则主要归功于CALGB 9344、NSABP B-28和BCIRG 001临床研究【33,35-36】。近年来，以卡培他滨为代表的抗代谢药物、以长春瑞滨为代表的非紫杉醇类微管形成抑制剂在复发转移型乳腺癌中的疗效也得到临床研究的印证，其中吉西他滨疗效的确认是中国专家作出的重要贡献【37】。此外，在给药周期的研究中，CALGB 9741证实对于淋巴结阳性患者，在G-CFS的支持治疗下，2周方案比3周生存获益更大，从而动摇了3周化疗方案的地位【38】。循证医学也为近年来蓬勃发展的新辅助化疗提供了依据。自NSABP B-18临床研究首次证实新辅助化疗可以提高保乳率，并达到与辅助化疗相似的生存结局开始，多项临床研究探索了蒽环联合紫衫、卡培他滨、卡铂等方案在新辅助化疗中的疗效，为临床治疗提供了依据【39-41】。
尽管循证医学为乳腺癌的综合治疗带来了丰硕的成果，但随着对个体化治疗的进一步强调，其弊端也日益显现。循证医学往往是基于大型队列的研究得到“一刀切”的结论，过分强调了方法学的可靠性，而忽略了证据本身的可靠性及准确性。循证医学对个体化信息的忽略最终导至部分患者的过度医疗或治疗不足。在强调个体化治疗的当下，循证医学迫切需要注入新的内核。
精准医学的理念最早由美国国家科学院在2011年提出，旨在通过评估患者的组学信息，建立新的知识网络，促进生物医学研究及其与临床研究，最终制定个体化的治疗方案【42】。
2000年，Perou等基于8102个基因的表达谱数据首次将乳腺癌分为4个亚型：管腔型、HER2过表达型、基底细胞样型和正常细胞样型【5】。随后，Sorlie等【43】将管腔型进一步分为管腔A型和管腔B型，并指出每种分子分型与预后密切相关。2009年，Parker等构建50个基因组成的阵列来快速区分5种分子分型，称为PAM50分型【44】。研究表明正常细胞样型可能是测序样本中混入较多正常组织导至的误差，因此目前公认的是其余4型，其与免疫组化分型的异同也被深入研究【45-46】。此后国际乳腺癌分子分型联盟（METABRIC）则依据表达谱和拷贝数变异谱将乳腺癌分成10类，并深入阐述了每一类别的多组学特征【47】。尽管METABRIC的分类模式并未被应用于临床，其从多组学角度探究乳腺癌特征的思路已成为未来研究的方向。
在TNBC的分子分型领域，2011年Lehmann等基于表达谱信息首先提出6分类模式，分别是基底细胞样1（BL1）、基底细胞样2（BL2）、免疫调节型（IM）、间充质型（M）、间充质干细胞型（MSL）和雄激素依赖型（LAR）【48】。2015年Burstein等则提出了4分类模式，即基底细胞样免疫抑制型（BLIS）、基底细胞样免疫激活型（BLIA）、间充质型（M）和雄激素依赖型（LAR），并从多组学角度探索各亚型的分子特征【49】。2017年，本中心基于mRNA-lncRNA表达信息将TNBC划分为4个亚群，即基底细胞样免疫抑制型（BLIS）、免疫调节型（IM）、间充质型（MES）和雄激素依赖型（LAR）【50】。
管腔型乳腺癌是一类存在远期复发的疾病，且复发风险在患者间存在明显异质性。因此，挑选出高危人群强化治疗，避免对低危人群进行过度医疗是精准医学在管腔型乳腺癌领域的重要研究方向。2002年Agendia等通过表达谱数据构建了包含70个基因的模型——MammaPrint用于预测淋巴结阴性、肿瘤小于5cm、Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌的预后，已被FDA批准用于临床【51】。此后陆续发布的76基因阵列和GGI指数等均在回顾性研究中证实有预测ER阳性患者预后的作用【52-53】。2004年Paik等提出的OncotypeDX评分则是预测管腔型乳腺癌复发风险和化疗敏感性的突出成果。通过对ER阳性患者石蜡包埋组织中21个基因qPCR检测，OncotypeDX评分将患者复发风险划分为高、中、低危组，其预测效果先后在多项临床研究中验证，目前已被写入NCCN指南【54】。尽管如此，由于目前预测复发风险的评分系统缺乏前瞻性临床研究结论，多为依靠经验挑选的、与增殖相关的基因阵列，对其临床应用仍需谨慎。此外，内分泌耐药是激素受体阳性乳腺癌治疗失败的首要原因。通过多组学分析，研究人员相继揭示了cyclinD-CDK4或CDK6-RB信号通路异常、PI3K/AKT1/mTOR信号通路激活等在管腔型乳腺原发或激发耐药中的作用，并通过PALOMA-3、TAMRAD和BELLE2等临床研究对CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂的联合用药效果予以证实【7】。
尽管抗HER2治疗的临床应用带来了巨大获益，其较为严重的耐药问题也格外值得关注。目前研究表明，抗HER2治疗耐药的机制主要可分为以下几个方面：首先，HER家族基因及其配体的超高表达【55】。其次，HER2蛋白本身结构改变降低了与药物结合的亲和力。如HER2基因翻译起始位点可以被金属蛋白酶水解而丢失胞外段，造成无法与曲妥珠单抗结合和下游通路的持续激活【56】。而ERBB2基因的突变则通过改变HER2蛋白的结构导至其与药物亲和力的下降引发耐药【57】。如本中心的研究发现ERBB2基因K753E位点突变是导至拉帕替尼耐药的机制之一【58】。第三，HER2下游通路的持续激活及其与其他通路的交互作用影响了抗HER2治疗的敏感性。如PI3K/AKT1/mTOR信号通路的激活、HER2信号通路与IGF-1R和Src信号通路的交互影响降低了抗HER2治疗的敏感性【57】。多项探索帕妥珠单抗（抑制HER2异源二聚体形成）、T-DM1（靶向结合后发挥化疗疗效）、PI3K抑制剂（抑制PI3K/AKT1/mTOR信号）和来那替尼（另一种酪氨酸激酶抑制剂）等在克服抗HER2治疗耐药中疗效的临床研究已经开展【8】。
三阴性乳腺癌（TNBC）是一类恶性程度很高的疾病，高侵袭性、高异质性和缺乏药物靶点是造成其预后不良的主要因素。TNBC个体对传统化疗的敏感性差异很大【59】。在精准医疗时代，以TNBC分子分型为基础对其药物靶点进行了探索。含铂类药物的新辅助方案已被GeparSixto和CALGB40603等临床研究证实在基因组不稳定性较高的TNBC（如基底细胞样亚型或BRCA1/2突变）中显著提高病理学完全缓解【60-61】。此外，针对BRCA1/2胚系突变的患者联用铂类和PARP抑制剂可抑制肿瘤进展【62】。雄激素依赖亚型的TNBC往往伴有PI3K通路的激活，联用雄激素受体阻断剂和PI3K抑制剂可能发挥更好的疗效【9】。而在免疫调节亚型的TNBC中，由于免疫抑制基因如PD-1、PD-L1和CTLA-4表达高，免疫检查点抑制剂可能具有应用前景【63】。针对VEGF、PIK3CA等的靶向药物也在TNBC中具有一定联合用药前景【64-65】。此外，在TNBC化疗耐药领域，本中心研究发现紫杉新辅助化疗可使TNBC患者富集TEKT4突变，TEKT4突变可通过降低微管稳定性，抵抗紫杉醇稳定微管的作用，导至引起紫杉醇耐药。因此TEKT4突变型TNBC可能对微管解聚剂（如长春瑞滨）敏感【66】。该研究的转化临床研究正在进行中，将为TNBC的精准治疗提供新的依据。
多组学研究的发展提供了从基因组学角度深入理解乳腺癌进展机制的契机。2012年是乳腺癌组学研究史上具有里程碑式意义的一年。美国癌症基因组图谱（TCGA）工作组和国际乳腺癌分子分型联盟（METABRIC）首次绘制了乳腺癌的多组学图谱【67-68】。研究表明乳腺癌是一类突变负荷较低但以拷贝数变异为主要特征的肿瘤。ER阳性的管腔型乳腺癌具有高频突变多（如PIK3CA、CDH1、MAP3K1和GATA3）、个体突变负荷低，FOXA1/ER复合物通路激活等特征；HER2阳性的乳腺癌ERBB2基因高度扩增、高频突变少、个体突变负荷高，并可进一步分为管腔型和HER2过表达型；而基底细胞样型乳腺癌则以TP53高频体系突变和富集BRCA1胚系突变为特征。在此基础上，通过原位癌与浸润性癌、原发灶与转移灶、耐药个体与敏感个体多组学层面的比较，研究者对乳腺癌的发生发展、肿瘤进化、转移机制和药物靶点等方面进行了探索【50,69-70】。多组学研究是未来乳腺癌科研重要的研究方向。
ctDNA是指肿瘤细胞通过坏死、凋亡或直接分泌的方式向血液中释放的游离DNA。由于其有创性小、实时动态性佳，目前已引起临床重视【71】。在早期诊断领域，ctDNA比传统肿瘤标志物具有更高的敏感性和特异性【72】。在监测辅助治疗疗效方面，研究表明治疗过程中ctDNA中某些特殊分子（如RASSF1A甲基化）的变化趋势与肿瘤负荷的改变一致，证实了ctDNA在监测疗效方面的能力【73】。此外，ctDNA还可有效地预测乳腺癌患者的复发风险和提示预后【71】。而ctDNA中一些特殊基因突变频率的升高则与耐药密切相关。如PIK3CA基因E545K位点突变与紫杉醇耐药、ESR1基因突变与他莫昔芬耐药的相关性均已被研究证实【74-75】。尽管存在巨大的临床应用潜力，目前ctDNA的相关研究仍处于起步阶段，精确检测ctDNA的技术手段仍不成熟，大样本前瞻性的临床研究仍十分匮乏，限制了其临床转化。解决技术难点、开展大型前瞻性队列研究是未来ctDNA研究的突破点。
随着高通量测序的发展，研究者逐渐意识到不仅肿瘤间存在显著差异，同一肿瘤病灶内部、原发灶与转移灶之间均存在异质性。ITH包括时间异质性和空间异质性，体现了肿瘤在时间和空间维度的动态进化过程【76】。研究ITH的经典手段是多点测序，然而由于其对样本要求高、耗时长、花费大，难以开展大样本研究。近年来，基于二代测序数据建立数学模型用于评估ITH的生物信息学技术快速发展。基于ASCAT或ABSOLUTE算法的PyClone和改进版PyClone均已被用于ITH的评估【77-79】。评估ITH对于理解肿瘤进化的机制、控制治疗耐药和管理ITH以限制肿瘤进展等有重要意义【76-80】。对亚克隆突变数量、频率和分布的分析有助于推测肿瘤进化的方式。对耐药亚克隆群体基线水平的评估和治疗过程中变化水平的监测（如利用ctDNA）则有助于治疗方案的及时调整。而对克隆性事件的寻觅和靶向用药则可能限制ITH水平，控制肿瘤进展。目前ITH和肿瘤进化领域的研究均处于起始阶段，用于评估ITH的生物信息学工具有待优化，分析得出的诱发ITH的驱动分子事件缺乏研究证据支持。
肿瘤与微环境之间存在密切的交互作用。一方面，肿瘤细胞改变微环境以促进其浸润和转移；另一方面，微环境也深刻地改变肿瘤细胞的特征以适应生长环境【81】。肿瘤微环境由免疫细胞、成纤维细胞、细胞外基质、肌上皮细胞等组成。目前研究较多的是免疫细胞与乳腺癌的相关性。多项研究表明肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）在HER2阳性乳腺癌及TNBC中与新辅助化疗疗效及预后密切相关，但具体机制不明【82-84】。肿瘤浸润性免疫细胞的具体成分（如CD8＋T细胞、调节性T细胞、巨噬细胞等）在乳腺癌侵袭转移及预测预后中的作用也已得到重视【85-87】。此外，乳腺癌病灶的纤维化程度与预后的相关性、成纤维细胞、肌上皮细胞在乳腺原位癌进展和侵袭转移中的作用也都已得到证实【88-89】。但是，由于肿瘤微环境的成分多样，微环境各成分之间、微环境与肿瘤细胞之间的交互作用复杂，并且很多实验研究在体外进行，目前对于乳腺癌中肿瘤细胞与微环境的交互作用的具体机制仍缺乏深入理解，对其交互影响的探索需要“整体观”的引导。
循证医学开创了一个以科学证据为参考依据，对乳腺癌患者进行治疗的时代，在乳腺癌规范化治疗领域取得了丰硕的成果，但个体化信息的丢失和“一刀切”的结论限制了其进一步发展。精准医学则因其更加个体化、精细化的疾病管理方式丰富了循证医学的内涵。通过获取高质量研究队列和综合分析多组学数据，将获得更加可靠的预测标志物和治疗靶点，从而实现乳腺癌患者的精准治疗。
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雷达卡
发表于 2018-1-2 17:10
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