IVD试剂冷链储运管理

千姿百态

注明：本篇文章是根据深圳远达创新技术有限公司总经理毛盾先生在伞友线下交流活动之《坪山生命健康产业人才创业系列活动》的发言整理而成

演讲：毛盾先生

冷链法规情况分析

为适应药品安全监管新形势，保证药品生产质量，提高监管效果， 2006年，国家食品药品监管局发布《药品 GMP飞行检查暂行规定》，建立了飞行检查制度，即事先不通知被检查企业而对其实施快速的现场检查。各个地方查处的力度也不一样，福建、广东、广西和陕西省查得就比较严格。

广东省在去年七月份就有向各个企业发自查报告，当时自查报告的等级还蛮高，要求各个公司的法人代表要签字，签字查自查报告。今年五月份，广东省局发了一个《广东省食品药品监督管理局医疗器械经营企业提供贮存、配送服务技术规定》，这个规定也主要根据于国家食品药品监督总局去年发布的《关于医疗器械冷链（运输、贮存）管理指南》，这个技术规定的发布也影响到了经营型企业和制造型企业，经营型企业因为要买进卖出，必然要有这个过程；那么生产企业，我们做IVD的大概也知道，不可能全部都是自己的主项，他肯定有一些代理，或者一些其他企业产品的配套，所以他肯定也会处在冷链储运这个过程。所以这些政策企业到底怎么去消化它，怎么去执行，其实在我们跟企业的交流过程，包括跟监管局的交流过程，说实话，这个也蛮模棱两可的，可能会担心一个问题就是查到我怎么办，但是所有企业全部查，目前来讲这种可能性不太大。

GDFDA飞检项目分析：生产企业

那我们来看看从去年四月份到今年这个过程我们统计的一个飞检项目的分析，就是国家分成哪些层面和可行性去查，以及怎么样去查。根据统计的第四季度问题企业数量总共是21家，21家大部分是生产型企业，他们最多的查询在于执行过程，还有生产工艺的过程。

GDFDA飞检项目分析：经营企业

另外他们也有对经营企业进行问题整改，问题企业也比较多，但是大部分涉及到一些代理商，包括一些销售点公司，虽然这里面也有一些深圳的企业，但是都是一些比较小的只挂营业执照的企业，其余大部分都在外省。但是从飞行检查这个项目分析情况来看，虽然对生产企业没做要求，但对经营企业，就把这个冷链法规这个质检情况落在检查表里面去了，所以是从经营企业到生产企业在一步步往下走。

试剂生产企业飞行检查近期频次增多

纵观这一年来，从去年四月份到今年四月份，像刚刚说的，先从经营企业开始有明确的检查项目，到生产型企业有部分的形式检查，或者说工艺流程的检查，已经开始触及到试剂的生产型企业，一步步的规范。那么从这张表上可以看得出来，整个的飞行检查近期的频次也在增多，有67家企业被飞检。

CFDA新规下：试剂分销商重点被监管

首先第一个从政府和监管的层面来看，他们飞检先是从经销商或分销商这个层面去着手，那么第一个受影响的就是试剂分销商，试剂分销商肯定会被重点监管，因为它在整个流通环节中是离终端用户最近的，从去年七月份、八月份的检查结果来看呢，也主要是以他们的示例和案例对外公布，而一旦有问题后果也是很严重的，以前我们知道，全国大概有15000家医疗器械的代理公司，可能逐步的通过国家相关政策的控制，比如“阳光采购”“两票制”等出台会把这个数量再往下减，但是单从它这个减的话呢，还有一个重要的原则就是合不合规，如果不合规的话全部都要被砍掉，吊销执照也是可能性蛮大的。

CFDA新规下：试剂厂商首先被风险转嫁

另外一个，试剂厂商在这个新规下面飞检就很容易被转嫁，我们现在跟深圳市的一些企业在沟通交流过程中，一方面就是实时动态的行业间交流、互通，其他企业怎么做，还有看监管局执行力度怎么样，如果说执行力度不高，我们还是按照原来的方法去做，毕竟这个冷链新规在行业内来讲是非常严格的、具有可执行的技术参数的法规，而且也会给我们造成困惑，跟我们以往的经营方式不太一样。试剂厂商是制造型企业和生产源头，如果它直销发给医院，那医院会说国家现在有这个冷链新规，你要给我执行这个冷链，价格不要给我涨，因为医院作为法规的被执行方，如果出问题的话它也会被查的，它一旦被查会说不是医院的问题是厂商的问题，我们可以选择拒收。但是作为试剂厂商他有没有新的途径去再往下转嫁，这是一个非常头疼的事情，你要是执行吧，整个的这个设备、人员和体系，包括费用都会不一样，甚至还有一些大的公司他可能涉及到在各个地方去建仓这个问题。但是现在的情况是它查又不查让大家有一些侥幸心理，我要是比别的同行先走一步好像又划不来，所以就有这个进退两难的问题，但是整体来讲还是要向标杆企业看齐，如果标杆企业已经做到这一步了，那下面这些下游企业或者说第二级的企业肯定是逃不掉的，那现在就是说像这个试剂厂商这一块，国外品牌就不用说了，他们本身的技术参数和技术水平就比我们做的好，即使在国家冷链新规没有发布前就在做了，只是数据处理这块做得还不够好。

CFDA新规下：试剂终端用户是一根绳上的蚂蚱

试剂终端用户这一块，根据《管理办法》它也是要受这个监管，医院有这个任务或者说核心责任来负责签收这个符合冷链新规的药品，医院这个选择也有点尴尬的处境，如果说不收的话呢，药品寄到医院来，医院也要用耗材，了解这个药物好像也没用，不收的话呢，好像也说不过去；如果要收的话呢，万一被查到了，因为要签上字（温控数据交接单），也脱不了责任。

CFDA新规下：企业难以绕开合规严查

所以从上面的建议，从使用终端到生产型企业，这个企业的话呢，从目前来看，很难绕开合规的严查，查到哪一家谁也说不定，我们判断在一年内，不会对生产型企业做过分的干预。

CFDA新规趋势分析与建议

趋势：

1.从国家到省、市，自上而下，从过去的仅重视产品实物质量抽检，到越来越重视法规的符合、过程的完善。

2.冷链新规已大规模应用到广东、湖南等地的所辖区域经营企业的飞行检查。冷链问题作为突出问题曝光于官网。

建议：

1.除了重视实物质量，还要投资源到法规的解读不符合，质量管理体系的定义不执行、记录，还有已曝光问题的自查自改。对外应对监管，对内以优质过程促更好的产品。

2.重视冷链新规的落实，一方面应对监管；另一方面，以生产企业的优质冷链实力，赢取更多代理商群体的信仸和依赖。

IVD试剂冷链管理环节

整个试剂冷链管理，除了运输和储存之外，还涉及到生产、包装和使用环节。尤其是在生产过程中，我们从一个洁净房到另一个洁净房，这个中间的生产过程中也是要涉及冷链的，也就是说在试剂的标注温度范围内，要严格按照标准温度执行，并且在不同的生产环节要有温控交接的记录。我们很多生产企业是原料的大包装然后进行分装，那么这一类企业在执行过程中就会有一些困难，因为基本都是从外部过来的东西；那么第二个包装环节， 绝大部分的企业的包装过程是在非冷链环境下完成的，这一块的断链过程很容易被检查到。因为我们整个包装很多是在体外试剂企业里面比较显眼的地方，比如说我买了一好的自动化的仪器，习惯性的就会把它展示在显眼的地方，让合作伙伴来参观，但实际这部分是特别容易出问题的，就是说你的环境温度暴露在这里了；关于运输和储存的环节，我们会分几种，一种是冷藏，一种是冷冻，还有一种是蓄冷的，这几种在运输和储存过程中有两种方式，一种是走“有源的冷藏方式”，还有一种就是很多企业的做法用“无源温控的方式”即泡沫保温箱再加上蓄冷的材料，然后再做温控数据的记录，这两种方式受成本的影响，或多或少会打点折；最后一个使用环节，基本上医院都做得比较好，因为医院样本数量有限，基本上都是放在阴凉柜里面，基本上是达标的，因为是有源的，而且在固定的一个小范围之内，像宝安区的人民医院的自动化程序都是在管道里面走，实际就是可控的。所以说冷链管理是个闭环的过程，大家可以试想一下，在这个闭环里面，我们产品的有效期是多长时间，我们从生产到使用的每一个环节都要做到冷链和恒温控制，这其实是非常难的事情，比如罗氏这些大的企业基本可以完成，但是我们也会观望，有哪些超标的东西，超标了要如何处理，要怎么选取一个比较折中的解决方案，这是我们比较关注的。

中国地理温度分布增加冷链储运难度

另外我们国家的地域温度范围比较广，大家可以看到，夏季我们的温度基本都要到40摄氏度了，但实际地表温度还不止这么多，特别是我们很多的试剂大部分是集中在上海、深圳、广州，比如要从这个地方运输到哈尔滨，它实际上过了几个温带，从冬天的时候我们深圳在2-8度之内，但是慢慢运输往上走，可能已经到达零下多少度了，再往北可能已经到达零下30度了，在这种情况下怎么保证温度的恒定？还有一种就是用冷藏车，冷藏车的工作原理就是压缩机的原理，它会像我们的空调一样不断地往里面打气，这个温度是恒定的，我们平常用的空调1p或者1.5p，出来的温度大概是16度，它会不断地跟外界的空气进行交换来达到这个温度的调整，比如温度到了一定的范围之内，它就停机了，开始只吹风不制冷，那么这个问题就来了,如果我们一样是在这个宽的温度带里面，那么制冷机一直在吹冷，在高的温度下吹冷会降温，但是在冷的环境下吹冷温度会不会流失的更快，这是很大的一个问题。

IVD试剂冷链2-8℃环境最稳定？

从技术角度来讲，“冷链”除了对应的保温或者说控温，从试剂的研发或者说从试剂的成分来讲的话，有没有一个办法是能够主动去应对（温度控制）这个问题，比如说我们现在经常说2到8度是生物制剂的稳定温度范围，那有没有一种东西可以复性，当温度超标再回温的时候可复性，并且可重复的话，我们在常温下运输就可以了，这个可能是一种趋势，但是目前来看，短期内我们还是要按照我们注册的这个温度范围来运输，以保证它的最佳应用状态。

冷链的难点——全程冷链的最大难点在运输过程

运载体种类复杂：

1、汽运、空运、人力

2、各种组合运载

3、最后500米的不可控

运输半径难固定：

1、1000KM以内，汽运48H

2、1000KM以上，空运48H，汽运72H

过程监控响应不及时：

1、技术很成熟，主要受制成本的因素

官方数据接口难接入：

《医疗器械经营质量管理规范》第三十一条：

1、物流资质

2、实时数据交换

3、可追溯

4、可与CFDA数据交换

企业自建配送门槛高：

1、药监局鼓励企业自建冷链配送渠道

2、先行做法：企业借助第三方物流与快递

冷链各环节涉及到的温控管理

大家做的最多的就是冷藏冷冻的设备管理，也就是在设备上贴管理办法，做一个记录，包括收货、验货的时候温控交接单，这些可能大家做得都比较好。但实际上在我们关键岗位的人员培训中，大问题也不要忽视，就是整个的温控体系，还有包括我们的应急管理，应急管理就是说出现了情况，要有一到两名的应急管理人员能及时处理问题，或者说是能接收这个报警信息，这一块可能容易被大家忽视。另一方面，就是这个温控的技术，到底是应该选择有源的还是无源的，两者都各有好处，成本方面也都有高有低，我们可以按照企业现在所处的阶段以及整体的全流程，来评判或者评估能承受的成本。

温控监测防控冷链不掉链

我把这张图给大家展示一下：从生产出来到医院终端再到储存的过程，每一个实施的位置都要保证第一个是现场温度不要掉链，第二是数据也不要掉链。

运输最常见温控方式

“温控”要么就是保温，要么就是保冷，也就是在温度过冷的时候保温，或者温度过热的时候保冷。温控方式分为有源和无源，有源的话主要就是通过压缩机等通过吸热放热的原理达到效果，还有就是运用半导体的原理，相对应的运输载体就有冷藏车、有源的冰箱等，这部分对应的一个问题是需要运输的量比较大，很多试剂公司他的年产值可能在一个亿，但是我们知道试剂的单价也贵，一箱试剂可能要三五万，这样算下来，年产值一个亿的公司每个月出货量可能也才几百箱，像这样小的量要用冷藏车去送，甚至这几百箱可能是几百个客户，首先运输公司就不愿意，另外一个就是刚刚说的有源车的温控的均匀性也需要技术处理；无源温控方面是大家处理的比较多的，而且在法规发布之前，大家就已经开始这么做了，就是在一个温控保温箱里面，放不同的蓄冷剂，然后做好温控的管理，现在要求做数据管理，我们可以采用温度记录仪来解决，但是无源温控也有一个问题，在单个试剂的情况下它有优势，但是一旦量大起来，保温箱的体积就过于庞大起来，另一个问题就是现在做无源温控管理的服务商比较少，还是一些包装企业在做，东西是做出来了，但是怎么去用，没有给出一个科学的使用方法，我们很多试剂公司的试剂在运输过程中可能会被冻坏了，或者到了目的地之后发现里面的温度比外面的温度还要高，这些情况时有发生，比如我们从深圳这边到上海用航空件走，加上配置时间可能24小时到48小时，但是到了客户那里的时候，保温箱里面的温度已经很高了，甚至超过了外界温度，因为保温箱里面，一旦失效以后，反而会聚集温度变得很高，最后就遭到了客户投诉。

从古代冰箱谈现代的无源温控技术

因为我们公司是做无源温控的，帮助中小型企业解决发货散、发货少的问题，以及帮助大家解决冷链温控过程中的一些技术问题以及成本性的问题，它（无源温控）的技术背景和技术原理主要是物理性的放热和吸热，相对来讲在实验室的环境温度下，如果说能够验证成功，那么在使用过程中就是一个恒定的放热吸热过程，可以参考我们的古代的“冰箱”原理，其实在我们古代很早以前就有专门处理冰的这种人，叫“凌人”，冬天去采冰放在冰窖里面，夏天拿出来用，用一些容器去进行降温，现在的技术肯定是比那时候好很多了，我们有八种甚至十种以上的保温功能材料可以去选择，相变材料也从零下35度到正上的55度，能够适应大部分的产品，包括试剂产品和其他类别的产品的温度调节，特别是我们以前在一些生产区的温度要依靠干冰，干冰有许多保存的不便利性，比如容易挥发、气体膨胀，处理不当还容易爆炸，那么现在的一些相变材料的话，温度方面能逐步的替代干冰，对于生产型的试剂或者药品，是非常好的一个突破和应用实例。

无源温控需要多种形态的蓄冷源

第一个和第三个大家可能比较常见，第三个是专门医用的那种冰盒，它的形状、规格和尺寸比较好，这个其实也是国外一些大厂商用了很多年了，但是我们国内还是在冰袋和这些1.0版或者0.1版的技术上使用，这些可能会有温度超标或者温度不达标等问题，现在国外厂商在用这种冰盒，这种冰盒的优势在于能把温度控制在有效范围之内，能够配合这些（图片）保护材料：

无源温控需要多种功能的保冷载体

从而实现CFDA关于冷链新规所要求的一些技术参数，而且能够适应我们这种发货零散、发货不规律、运输搬运不规律等这些问题，这保冷效果和经济成本也是有一个平衡性。从工程材料来讲，我们现在列举的是五种，但实际不止这些，比较常用的是pu或者ps这种材料，足以应对我们现在的一些运输距离，现在全国陆运除了偏远地区，基本上都能在48小时内达到，或者运输距离在700公里以上的，可以用飞机加陆运。那么用这些技术方法或者技术方案配合我们的物流，完全能应对现在一些中小型公司的发货难题，也能够应对现在CFDA发布的冷链新规要求的一些技术参数，所以说冷链新规这一块也不是那么得不可逾越，但是要在实现过程中稍微的实现一点技术或者说监管的“灰度”，那我们这个IVD行业可能会发展的更有序，更有竞争力，或者一些中小型的创新药、试剂企业，在前期市场份额还比较小的时候，如果说有这样一个温控的技术解决方案帮他们解决冷链的过程，相信他们的市场竞争力会更好，也有可能是说应用这种分发的方式，打通他们跟客户或者代理商之间物理空间的障碍，从而更好的把产品销售出去，整体上来说我们国内的市场份额也会不断往上走。

无源温控已可实现8-240小时的零担式投递

现在无源温控是可以实现8到240个小时的零担式投递，即从一个点到各个点的投递，甚至投递到沙特去，沙特的自然温度比较高，但是用我们现在这个方式也能够实现的。

远达IVD试剂与用温控包装解决方案

这种解决方案实际上是应对这种发货的方式，也可以是说根据产品的不同特点去进行变化，这一步的话，特别是生产型企业在创业阶段或者说高速发展阶段，他们人员的梯度或者人员的投放基本都在试剂的研发和市场开发上面，那么冷链包装这些辅助部门的人员比较缺失，那我们这边这种温控式一站解决方案就能帮助他们解决问题。

IVD冷链管理的相关性能测试标准

欧洲CCA ( Cool Chain Association )

CCQI ( Cool Chain Quality Indicators ) 冷链质量指标

ASTM D3103《运输包装件保温性能标准测试方法》

ISTA 7D《运输包装温度测试》，

ISTA 7E 《包裹运输物流中运输包装的温度测试》，

国家强制性标准《道路运输易腐食品不生物制品冷藏车安全要求及试验方法》

《药品经营质量管理规范》

《药品冷链保温箱通用规范》

《药品冷链物流安全监控技术服务规范》

活动留影

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