聚焦肺癌分子诊断！

长长的路

分子诊断学是将分子生物学技术结合分子基础知识应用于诊断、预后和治疗的一门学科。当分子诊断方法应用于基于解剖病理学和细胞病理学的传统诊断便衍生出了“分子外科病理学”等术语，原因在于肿瘤的分子检测大多数是采用经福尔马林固定的石蜡包埋组织进行的。白血病的分子诊断例外，它们的检测采用的是循环肿瘤细胞。

肺癌有四个主要组织学分型：腺癌、鳞癌、大细胞、小细胞。

腺癌是当前包括流行病学、分子研究和临床药物等各个领域研究的热点。大量的研究显示大部分癌细胞仅存在一个致病基因信号通路，这个现象称作癌基因成瘾性或依赖性，很好的解释了分子靶向药物对即使是晚期癌症的治疗都非常有效的原因。

癌度将向您讲述肺癌尤其是腺癌的病因、组织学分型、基因和形态学的相关性等内容。

肺腺癌的病因、组织病理学及基因突变

肺腺癌有其他常见癌症中没有的明显特征，它可以根据致病基因突变来分类，例如KRAS突变、EGFR突变、MET扩增和ALK融合等。基于致病基因突变的肺腺癌分类相对于基于组织学的分类具有极大的优势，因为分子分型指明了治疗靶点。腺癌的另一个显著特征是基因突变与病因学和组织学特性之间存在相关性。

1细胞形态学分类

为了调查与临床病理和病因学相关的是肺腺癌的细胞形态还是结构形态，研究者检测了151例外科手术的非小细胞肺癌标本（包括113例腺癌和38例鳞癌）研究对象年龄范围从26~84岁，共包含98名男性和53名女性。

肿瘤在肺内的位置分为两类，一类中央型即肿瘤位于主支气管或段支气管，另一类是位于亚段或更远支气管的周围型肺癌。

腺癌按细胞类型进行分类，标准如下：

（1）平头钉细胞型；

（2）柱状细胞型；

（3）多边形细胞型；

（4）其他类型。

几乎一半的肿瘤细胞室平头钉型，之后是柱状型、多边型和其他类型细胞。

根据2004年世界卫生组织分类规范。超过一半的腺癌都被归类于杂合细胞型腺癌，相较于世界卫生组织（WHO）分类规范，肿瘤通过细胞型分类时，有一半以上的腺泡和乳头状腺癌都被归类为柱状和平头钉细胞型，有黏液的腺癌是多边形细胞型。混合细胞型腺癌包括多种细胞型，其中平头钉型是最常见的。

分化等级和亚型的关系，根据WHO分类标准：

94%的乳头状、100%的支气管肺癌和94%的混合细胞型腺癌都是完全分化或中度分化的；

95%的腺泡和100%的有黏液的腺癌都是中度或低分化的。

按照细胞型分类标准：

平头钉细胞亚型100%是完全分化或中度分化的；

91%的柱状细胞亚型和100%的多边形细胞亚型都是中度或低分化的。

2EGFR突变的肺腺癌组织学特征

为分析EGFR突变和肿瘤组织学类型间的关系，研究者收集了107例东京肿瘤医院1998年1月到2002年6月间的原发肺癌患者的手术标本，男性52个，女性55个。

对病历记录和组织切片进行评估，比较有EGFR突变和无EGFR突变患者的特征，分析的特征包括：性别、年龄、病理分期、吸烟状态和优势细胞型在内的组织学类型。基

于组织学结构和细胞型对肿瘤进行评估，采用前文所述的WHO标准和细胞型标准，研究结果表明：EGFR突变与平头钉状细胞型显著相关（表1），微乳头成分的存在与EGFR突变显著相关（表2）

表1  肺腺癌与EGFR突变的临床病理特征分析

表2  EGFR突变患者与腺癌原位成分（AIS）、微乳头结构（MPP）的关系

3ALK融合突变的肺腺癌组织学特征

为分析ALK融合突变和肿瘤组织学类型间的关系，研究者收集了363例东京肿瘤医院1997年5月到2004年2月间的原发肺癌患者的手术标本。研究结果表明：柱状细胞型、黏蛋白腺泡以及印戒细胞是ALK融合突变的典型特征。

4TP53突变的肺腺癌组织学特征

TP53抑癌基因突变对包括肺癌在内的许多肿瘤的发展都起着非常重要的作用。研究者在组织学亚型基础上按细胞型分类收集了大量肺部肿瘤样本，检测了TP53基因外显子4、8和10的突变情况，对其组织学亚型、突变情况以及它们之间的关系进行了评估。

研究结果表明：乳头状腺癌和混合亚型腺癌的TP53突变频率最低，平头钉型细胞型中TP53突变频率最高，其次是多边形细胞型，最后是柱状细胞型（表3）。

表3  WHO分类和细胞类型分类的肺腺癌TP53突变情况

肺鳞癌、大细胞癌、小细胞癌

肺鳞癌根据WHO分类指南定义为“一种来自支气管角质化和/或细胞间连接的恶性上皮肿瘤”。支气管上皮的基底细胞被认为是鳞癌的起始细胞。肺鳞癌发展的进展顺序被认为是鳞癌的起始细胞增生到鳞状上皮转化、鳞状上皮发育不良、原位癌和侵袭性鳞癌。

大细胞癌是一种未分化的非小细胞肺癌，没有鳞状、腺状微观证据，5q33位点杂合性缺失是大细胞癌的一个常见特征。大细胞癌与大细胞神经内分泌癌是不同的，前者更类似于腺癌，后者更类似于小细胞癌。基因突变而言，C-MYC扩增、TP53突变和P16的失活是大细胞癌中常见的，KRAS突变很少见。

小细胞癌常见的基因突变有MYC、TP53、BCL2等，胃泌素释放肽和降血钙素等都有高表达，TTF-1也常呈阳性表达。

让我们来总结一下，产生于非吸烟者的腺癌EGFR突变患者以平头钉型、伴有原位成分和微乳头结构、中性TP53突变为形态特征。

ALK融合突变患者典型的组织学特征包括黏蛋白的中度分化腺泡结构和印戒细胞结构。

在肺癌尤其是腺癌领域，奇妙的科学进步正在不断发生，研究将会是临床医学、组织病理学、细胞生物学、分子生物学和病原学研究相结合。

来源：1、《分子诊断与肿瘤个体化治疗原则》