精准医疗系列深度报告（三）上 ──解决传统低效治疗之路，肿瘤基因检测即将爆发

千姿百态

报告导读

传统疗法对复杂疾病，尤其是恶性肿瘤治疗的无效性催生了精准医疗发展。肿瘤领域的基因测序是精准医疗最重要组成部分，包括易感基因检测、早期筛查、疾病确诊、个性化用药指导、随诊与疗效评价等众多环节，未来有望达到千亿的市场规模。

投资要点

基因检测技术进步，肿瘤基因检测迎来发展

基因检测的普及和技术的突破是带动市场规模快速增长的主要因素。一方面，越来越多的疾病预基因突变的关系被证明，而且基因检测的准确性也在逐年升高。另一方面，随着测序技术的成熟，测序成本的下降，将提高基因测序服务的渗透率，进而推动市场快速发展。

肿瘤将会成为基因测序最大的应用市场。一方面，随着中国老龄化，环境污染和食品安全不断恶化的情况，癌症的发病率逐年升高；另一方面，癌症的个体差异大，传统治疗手段应用非常局限，肿瘤基因检测能够提供有效的用药指导。

基因测序市场总体规模将达200美元，肿瘤基因测序市场即将爆发

根据BBCResearch的统计，2007年全球基因测序市场规模为7.9亿美元，到2013年市场规模为45亿美元，预计2018年全球基因测序市场规模将达到110亿美元，年复合增长率为29%。

根据Illumina的预估，未来几年内，基因测序服务市场容量有200亿美元，其中，肿瘤学120亿美元、生命科学50亿美元、生育和基因健康20亿美元、其他应用10亿美元。现阶段，国内测序的临床服务在产前检测方面应用较多，而肿瘤基因测序市场即将爆发。

投资基因检测全产业链，重点关注肿瘤基因检测布局

建议关注有测序仪和试剂耗材生产能力的上游公司，占有医院渠道资源的中游测序服务提供公司和具有大样本获取与大数据分析能力的下游生物信息学公司。

从测序仪和试剂耗材生产能力上来看，推荐关注：紫鑫药业、达安基因和昌红科技；从渠道占有能力上来看，推荐关注：达安基因、迪安诊断、北陆药业、安科生物、新开源、西陇科学和中源协和；从大数据分析能力上来看，推荐关注：荣之联。重点关注上市公司在肿瘤基因检测领域的布局，关注其独特的竞争优势。

目录：

1.基因测序，解读生命密码

2.多因素催化精准医疗迅猛发展

3.基因检测产业链分析

4.基因检测监管制度与服务审批政策分析

5.基因检测在肿瘤早期筛查上的应用实例

6.肿瘤基因检测与精准用药实例分析

7.国内基因检测公司投资策略

1.基因测序，解读生命密码

1.1.精准医疗概念解析

随着人类基因组测序技术的飞速提升、生物医学分析技术的快速发展和大数据分析工具的日益完善，我们正进入全新的医疗健康时代——精准医疗。不同国家对“精准医疗”的定义不同，解读方式也不同。

英国政府官网对精准医疗的定义是：精准医疗利用诊断测试和临床数据分析为患者选择最合适的治疗手段。而美国对精准医疗的定义为是一种新兴的综合考虑到居民基因，环境，生活方式等变量的疾病预防和治疗手段。中国政府对于精准医疗的定义为：以患者的最大获益和社会医疗投入的高效配臵为宗旨，结合现代流行病学和预防医学、临床诊断学和治疗学、分子医学、医学信息学技术以及卫生经济学和医学社会学，使传统的医疗模式走向现代化，为每一个人提供量体裁衣般的疾病预防、筛查、诊断、治疗和康复计划，以最小资源投入获取最大健康保障，从而提高整体人群的健康水平。

比较英美中三国对精准医疗的定义，可以发现精准医疗在不同国家包含的内容并不完全相同，比如美国版本的精准医疗更加强调对居民综合数据信息的搜集和分析，而英国版本则侧重对临床数据的收集，中国则更强调利益最大化。

虽然国际上对精准医疗有不同的解释，但是共享一些特性：首先，精准医疗是基于大数据的诊疗方式。从医疗方式来看，精准医疗的治疗方案基于对居民患者数据信息。其次，精准医疗具有更广阔的应用范围。从医疗范围来看，包括疾病的早期诊断，个性化指导，遗传性风险分析和疾病的检测。从医疗目标来看，精准医疗现阶段目标均聚焦于癌症治疗，未来将扩展到其他疾病的各个领域。从医疗机制来看，精准医疗强调对个体疾病分子层面的分析判断。最后，精准医疗强调个性化与差异化。从医疗模式来看，精准医疗改变了以往简单式的医患互动关系，强调针对病患全面全程的观察诊断，并提出差异性，个性化的医疗方案。

1.2.精准医疗是未来医疗的发展趋势

传统医疗以病人的临床症状和体征，结合性别、年龄、身高、体重、既往病史、家族疾病史、实验室和影像学评估等数据确定治疗药物和使用剂量、剂型。这通常是一种已经出现症状和体征后才开始治疗或用药的被动处理方式。而精准医疗则可以通过更精确的诊断，预测潜在疾病的风险，提供更有效、更有针对性的治疗，预防或干预某种疾病的发生。和传统医疗相比，精准医疗以患者个人基因组信息为基础决定治疗方针，针对基因给药的治疗方式，能够更精确更高效的治疗疾病。

1.3.基因测序是精准医疗的推行前提

每一条DNA分子由两条互补的的脱氧核糖核甘酸链组成，核甘酸所包含的碱基可分成四种：腺嘌呤adenine(A)、胸腺嘧啶thymine(T)、胞嘧啶cytosine(C)、鸟嘌呤guanine(G)。基因是指携带有遗传信息的DNA序列，是控制性状的基本遗传单位。基因通过指导蛋白质的合成来表现所携带的遗传信息，从而控制生物个体的性状表现。大量基因与组蛋白结合，形成核小体结构。核小体是染色体结构的最基本单位，大量核小体相互聚集，形成具有复杂结构的染色体。人类基因组中含有23对染色体。

基因组的个体化差异是精准医疗的基础。基因测序，事实上就是测定人类基因组上A、T、C、G这四种碱基顺序及其对应的化学修饰。基因检测是从染色体结构，DNA序列，DNA变异位点或基因表现程度，为医疗研究人员提供评估与基因遗传有关的疾病、体质或个人特质的依据。目前基因检测常见手段包括荧光定量聚合酶链式反应（RT-PCR）、扩增阻滞突变系统（ARMS-PCR）、荧光原位杂交技术（FISH）、Sanger测序和基因测序技术等，其中基因测序，尤其是二代测序，是现阶段的主流技术。

从人类发现DNA的双螺旋结构，到“人类基因组计划”宣布完成，再到高通量测序技术的出现，正逐渐开启“个人基因组”的时代。癌症是基因组疾病，每个肿瘤都有独特的基因图谱。精准医疗就是通过检测癌症患者的基因信息，利用DNA测序技术确认导至患者患病的基因或者受检者是否携带有肿瘤易感基因，来诊断或治疗患者的疾病。针对每位患者的基因图谱，了解癌细胞内的遗传改变，从而选择更有效的治疗癌症的方式。肿瘤领域的基因测序是精准医疗最重要的组成部分，其应用将覆盖肿瘤的易感基因检测、早期筛查、疾病确诊、个性化用药指导、随诊与疗效评价等众多治疗环节。

1.4.基因测序技术发展与技术原理简介

从1977年第一代DNA测序技术（Sanger法），发展至今三十多年时间，测序技术已取得了相当大的发展，从第一代到第三代乃至第四代，测序读长从长到短，再从短到长。虽然就当前形势看来第二代短读长测序技术在全球测序市场上仍然占有着绝对的优势位臵，但第三和第四代测序技术也已在这一两年的时间中快速发展着。测序技术的每一次变革，也都对基因组研究，疾病医疗研究，药物研发，育种等领域产生巨大的推动作用。

1.4.1.第一代测序技术（Sanger测序法）

第一代DNA测序技术用的是1975年由Sanger和Coulson开创的链终止法或者是1976-1977年由Maxam和Gilbert发明的化学法。在1977年，Sanger测定了第一个基因组序列，是噬菌体X174的，全长5375个碱基。这是人类步入基因组学时代的开端。后人在Sanger法的多年实践之中不断对其进行改进。在2001年，完成的首个人类基因组图谱就是以改进了的Sanger法为其测序基础，Sanger法核心原理是：由于ddNTP的2’和3’都不含羟基，其在DNA的合成过程中不能形成磷酸二酯键，因此可以用来中断DNA合成反应，在4个DNA合成反应体系中分别加入一定比例带有放射性同位素标记的ddNTP，通过凝胶电泳和放射自显影后可以根据电泳带的位臵确定待测分子的DNA序列。

Sanger测序法一直都是测序的“金标准”，其准确率高，假阳性和假阴性少，而且不需要序列比对。但是由于成本太高，不能进行商业化的大规模测序，为此，人们在Sanger测序法的基础上开发了下一代测序方法。

1.4.2.第二代测序技术

总的说来，第一代测序技术的主要特点是测序读长可达1000bp，准确性高达99.999%，但其测序成本高，通量低等方面的缺点，严重影响了其真正大规模的应用。因而第一代测序技术并不是最理想的测序方法。经过不断的技术开发和改进，以Roche公司的454技术、illumina公司的Solexa，Hiseq技术和ABI公司的Solid技术为标志的第二代测序技术诞生了。第二代测序技术大大降低了测序成本的同时，还大幅提高了测序速度，并且保持了高准确性，以前完成一个人类基因组的测序需要3年时间，而使用二代测序技术则仅仅需要1周，但在序列读长方面比起第一代测序技术则要短很多。

虽然这些新一代测序仪以及芯片的实际制作过程似乎都和传统的测序方法有很大的不同，而且各有特点，但实际上它们背后的原理和技术都是非常相似的。所有二代测序仪都使用了“循环芯片测序法”，也可将其称为“新一代测序技术或者第二代测序技术”。首先是将基因组DNA随机切割成小片段DNA分子，然后在体外给这些小片段分子的末端连接上接头制成文库。随后可以通过原位杂交、微乳液PCR或桥式PCR等方法获得测序模板。真正的测序反应本身和传统测序法一样，是由重复的聚合酶促反应和最后的荧光读取分析反应组成。文中提到的所有测序仪都是使用合成测序法，即通过聚合酶或连接酶不断地延伸引物获得模板序列，最后对每一轮反应的结果进行荧光图像采集、分析，获得序列结果。

下面我们介绍几款目前主流的测序仪及其对应的测序原理。

Roche454

454测序仪在一直困扰传统测序技术的文库制备、模板制备和测序这三个瓶颈问题上取得了突破。Roche454的每张芯片上可以达到数百万个小孔，每一个小孔都是一个独立的“反应站”，互不干扰，测序反应发出的光被连接在芯片上的光纤传送到CCD记录下来（如上图所示）。这种芯片就好像集成电路一样一次可以同时处理数百万个测序反应。这种芯片同样也能被其它通过发光检测技术的产品所使用。454测序仪将试剂和模板统统都吸附在一个个微珠上，然后把这些微珠一个个地放到芯片上的小孔中，每孔一个微珠。这种固定步骤不仅保证了每孔测序反应的独立性，也极大地节省了试剂消耗费用。

Illumina测序仪

通常也被称作Solexa测序仪，适用于采用各种方法制备的DNA文库，文库中DNA片段可以长达数百bp，并可通过桥式PCR来扩增模板片段。在桥式PCR反应中，正向引物和反向引物都被通过一个柔性接头固定在固相载体上。经过PCR反应，所有的模板扩增产物就都被固定到了芯片上固定的位臵。

Illumina测序仪的特点：

对于检测同聚物来说，Illumina测序仪要比454测序仪好很多；

Illumina测序仪在检测碱基替换突变时最易出错，其次是检测插入或缺失突变时。

Illumina测序仪的平均出错率在1%~1.5%，通过质量优化有可能将错误率降低到低于0.1%；Illumina测序仪在测序长度方面有所缺陷，这是因为它存在被掺入核苷酸上标记的荧光基团或者终止基团切除不完全等原因导至测序信号发生了衰减和相移；

HeliScope测序仪

是一种循环芯片测序设备。HeliScope测序仪最大的特点是无需对测序模板进行扩增，它使用了一种高灵敏度的荧光探测仪直接对单链DNA模板进行合成法测序。首先，将基因组DNA切割成随机的小片段DNA分子，并且在每个片段末端加上poly-A尾。然后通过poly-A尾和固定在芯片上的poly-T杂交，将待测模板固定到芯片上，制成测序芯片。最后借助聚合酶将荧光标记的单核苷酸掺入到引物上（如上图）。采集荧光信号，切除荧光标记基团，进行下一轮测序反应，如此反复，最终获得完整的序列信息。经过数百轮这种单碱基延伸可以获得25bp或更长的测序长度。

HeliScope测序仪的特点如下：

目前使用HeliScope测序仪检测缺失突变的出错率高，一次检测误差率为2%~7%，两次检测误差率为0.2%~1%。不过，检测碱基替换突变的误差率非常低，一次检测误差率为0.01%~1%，两次检测误差率为0.001%，这是目前所有测序仪当中最高的准确率。

它和454测序仪一样，测序是不同步的，即每条模板测序的程度不同，有快有慢，测序速度要依据每条模板本身的序列而定。不过，由于使用的是单分子测序，因此也不存在相移问题，所以也不会因为相移问题出现错误；

在荧光标记的核苷酸上没有终止基团。比如在454测序仪中，同聚物问题是一个非常重要的问题。而在HeliScope测序仪中则可以很容易地通过控制每一轮测序反应中碱基加入反应的速度来解决这个问题。

无法正确分辨同聚物的长度；

可以通过“两步法”，即测序两次来提高测序的准确性。这是由于在测序过程中新合成的链同样通过引物固定在芯片上，所以可以变性使新合成的链与模板链分离，重新以反方向再次测序；

除了前文提到的这些二代测序仪以外，还有ApplyBiosystems公司基于基于磁珠的大规模并行克隆连接DNA测序法的SOLiD测序仪(ABISOLiDsequencer)，CompleteGenomics公司基于DNA纳米阵列与组合探针锚定连接测序法的测序平台等等。测序仪的发展是基因检测的基础，相比于一代测序，二代测序通量高，但是成本大幅降低，促进了基因检测的发展。但目前的价格依然难以在市场大规模推广，在二代测序的基础上，科学家们开发了第三代测序技术。

1.4.3.第三代测序技术

测序技术在近两三年中又有新的发展。以PacBio公司的SMRT和OxfordNanoporeTechnologies纳米孔单分子测序技术为主，被称之为第三代测序技术。与前两代相比，他们最大的特点就是单分子测序，测序过程无需进行PCR扩增。

PacBioSMRT技术

应用了边合成边测序的思想，以SMRT芯片为测序载体。基本原理是：DNA聚合酶和模板结合，4色荧光标记4种碱基（即是dNTP），在碱基配对阶段不同碱基的加入会发出不同光，根据光的波长与峰值可判断进入的碱基类型。具有以下特点：

DNA聚合酶是实现超长读长；

可以通过检测相邻两个碱基之间的测序时间，来检测一些碱基修饰情况，如果碱基存在修饰，则通过聚合酶时的速度会减慢，相邻两峰之间的距离增大，可以通过这个来之间检测甲基化等信息；

测序速度很快，每秒约10个dNTP；

但是，同时其测序错误率比较高（这几乎是目前单分子测序技术的通病），达到15%，有望通过多次测序来进行有效的纠错。

纳米单分子测序技术

与以往的测序技术皆不同，它是基于电信号而不是光信号的测序技术。该技术的关键之一是，他们设计了一种特殊的纳米孔，孔内共价结合有分子接头。当DNA碱基通过纳米孔时，它们使电荷发生变化，从而短暂地影响流过纳米孔的电流强度，灵敏的电子设备检测到这些变化从而鉴定所通过的碱基（上图）。纳米孔测序（和其他第三代测序技术）有望解决目前测序平台的不足，纳米孔测序有以下几个主要特点：

读长很长，大约在几十kb，甚至100kb；

错误率目前介于1%至4%，且是随机错误，而不是聚集在读取的两端；

通量很高(30x人类基因组有望在一天内完成)；

起始DNA在测序过程中不被破坏；以及样品制备简单又便宜；能直接测序RNA；

能够直接读取出甲基化的胞嘧啶，这对于在基因组水平直接研究表观遗传相关现象有极大的帮助。

IonTorrent

该技术使用一种布满小孔的高密度半导体芯片，不需要昂贵的物理成像等设备，因此，成本相对来说会低，体积也会比较小，同时操作也要更为简单。速度也相当快速，除了2天文库制作时间，整个上机测序可在2-3.5小时内完成，不过整个芯片的通量并不高，目前是10G左右，非常适合小基因组和外显子验证的测序。

相比于二代测序仪，三代测序仪读长更长，成本更低，目前主要的问题是准确率比较低。第三代测序一秒可以测10个碱基，测序速度是化学法测序的2万倍；二代测序现在可以测到上百个碱基，但是三代测序现在就可以测几千个碱基。而且，可以直接测RNA的序列，将大大降低体外逆转录产生的系统误差。还有一点就是实现了直接测甲基化的DNA序列。未来随着技术的改善，三代测序设备也将更为稳定和成熟。届时将在保证测序通量和准确率的基础上，凭借着成本优势和超长序列读长的优势取代二代测序。

1.4.4.不同测序仪比较分析

前文对各代测序技术的原理做了简要的阐述，这三代测序技术的特点比较汇总在上表中。其中测序成本，读长和通量是评估该测序技术先进与否的三个重要指标。第一代和第二代测序技术除了通量和成本上的差异之外，其测序核心原理（除Solid是边连接边测序之外）都是基于边合成边测序的思想。第二代测序技术相比于第一代测序，成本大大下降，通量大大提升，但缺点是所引入PCR过程会在一定程度上增加测序的错误率，并且具有系统偏向性，同时读长也比较短。第三代测序技术是为了解决第二代所存在的缺点而开发的，它的根本特点是单分子测序，不需要任何PCR的过程，这是为了能有效避免因PCR偏向性而导至的系统错误，同时提高读长，并要保持二代技术的高通量，低成本的优点。

过去几年间，新一代测序技术获得了突飞猛进的进展，同时有很多大规模平行循环芯片测序技术的测序仪得到了广泛的应用。这些新一代测序仪将以往的测序费用降低了好几个数量级，这是基因检测得以发展的基础。由于新一代测序仪的出现，测序临床应用领域也开始升温。按照目前的发展速度，能够预计的是，下、下一代或者说是第三代测序仪一定会迅速地普及开来，从而成为常规的技术，帮助人们利用测序技术来揭开生物学和医学上的更多谜团。

2.多因素催化精准医疗迅猛发展

2.1.传统“一刀切”模式不适用于复杂疾病，发展精准医疗刻不容缓

根据《2014年中国统计年鉴》的报道，中国目前死亡率最高的疾病是恶性肿瘤，心血管疾病和呼吸道疾病。结合WINSymposium的数据显示，传统治疗方案在肿瘤治疗上的用药无效率高达75%，在老年痴呆症治疗上的用药无效率为70%，在糖尿病治疗上的用药无效率为43%。我们可以看出，传统治疗方法的无效率高是这些疾病死亡率高的一个重要原因。在现有治疗策略效果不佳的情况下，人们会逐渐意识到大多数疾病的发生是自身遗传密码和外界环境共同作用的结果。以基因测序为主的精准医疗可以检测人的遗传信息，针对不同的人提供定制的个性化治疗方案，提升治疗效果。

2.2.我国肿瘤早期筛查市场巨大

我国肿瘤负担严重。每年新发恶性肿瘤病例约为60万例，按照居民平均寿命74岁计算，我国居民一生患恶性肿瘤的几率达到22%。根据《2014年中国肿瘤登记年报》数据显示，我国全国恶性肿瘤发病率为235.23/10万（男性268.65/10万，女性200.21/10万），死亡率为148.81/10万（男性186.37/10万，女性109.42/10万）。其中肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌为高发癌症，同时肺癌、肝癌、胃癌的死亡率最高。在癌症发病率与死亡率方面，我国统计的癌症发病率远低于美国，但死亡率与美国癌症死亡率相当。这主要是因为我国大部分肿瘤患者在诊断时，肿瘤已经发展到了中晚期，所以统计的发病率偏低。

简单来说，癌症可以分为“好治的”癌症（即预后较好，患者5年生存率较高的肿瘤，例如结直肠癌、乳腺癌等）和“难治的”癌症（即预后较差，患者5年生存率较低，例如肺癌、肝癌、食道癌等）。比较中美两国癌症患者5年生存率数据，我们可以发现“难治的”癌症患者5年生存率都较低，如何治疗这类癌症是世界性的难题。而“好治的”癌症，我国患者的5年生存率数据则远低于美国。如果这类癌症患者可以早发现、早治疗，患者的生存率可以大幅提高。

世界卫生组织发布的《2014年世界癌症报告》指出全球癌症负担正在不断加重，8个死亡病例中就有1个就是癌症，依靠治疗无法有效地遏制癌症蔓延，预防才是控制它最具成本效益的长期策略。虽然中国并非全球患癌比例最高的区域（每10万人中为172.3-242.9），但是由于人口基数大，2012年中国新增307万（占全球21.9%）癌症并且导至220万（占全球26.8%）人死亡。中国是癌症高发国家，相比生育健康，肿瘤的个体化治疗蕴藏着一个更大的基因检测市场。

肿瘤医院的病人中有60%至80%刚到医院时就已经进入中晚期，癌症早期的筛查可以帮助患者有针对性的改善生活习惯或者采取个体化的辅助治疗，有益于身体健康；同时将癌症扼杀在摇篮里，从而降低日后巨大的医药开支和生活困扰。例如，随着美国进行前列腺癌的PSA筛查，被检出的患者增多了，但整体死亡率却显著下降。来自AmericanCancerSociety的数据表明：宫颈癌，乳腺癌、肠癌和皮肤癌早期诊断的五年生存率远高于晚期诊断。目前发展迅速的液态活检，有望在疾病早期进行监测并有效预防。

2.3.测序技术进步带动成本大幅降低，利好基因检测服务端

2001年平均每兆数据量基因测序成本是5000多美元，单人类基因组测序成本约1亿美元，至2006年新一代测序技术推出，平均每兆数据量基因测序成本下降至581.9美元，单人类基因组测序成本下降至1047.5万美元，此后基因测序成本以超“摩尔定律”的速度不断下降，从单个人类基因组1000万美元下降到2013年的5000美元，2014年更是将单人类基因组测序成本降至1000美元以下。成本下降是基因检测能够普及的基础。目前PacificBiosciences和Heliscope在开发第三代测序技术，OxfordNanopore公司正在开发第四代的测序仪，虽然成本更低，但是目前主要的问题在于准确率低，未来突破技术瓶颈后，价格有望进一步大幅降低。成本大幅降低将使得个人基因组信息大范围受用于普通人的成为可能。

2.4.医保控费提升精准医疗需求

严抓医保控费和药占比的政策去年以来连续出台。2016年年底国家卫计委等5部门联合下发《关于控制公立医院医疗费用不合理增长的若干意见》，要求降低药品耗材虚高价格以及费用占比，提出到2016年6月底，医疗费用不合理增长的势头得到初步遏制；而另一份《国务院办公厅关于城市公立医院综合改革试点的指导意见》则要求：“力争到2017年试点城市公立医院药占比总体降到30%左右。”以现有的开支速度计算，到2019年，我国的医保基金将出现赤字状态。医保控费是大势所趋。

精准医疗将有助于提高医疗服务效率，降低医疗服务成本。在临床试验中，医生可以对目标患者进行精准招募；在诊疗过程中，医生可以根据患者的基因类型选择疗效突出的药物，减少药物副作用。或根据患者的家族遗传史和基因谱，对病症进行及早干预和治疗。在医保控费的大背景下，为患者提供更精准的诊断与治疗服务将是提高医保资金使用效率、降低医保费用的必然选择，而这无疑将有利于精准医疗的发展。

2.5.分级诊疗利好第三方医学检验实验室

国务院办公厅印发《关于推进分级诊疗制度建设的指导意见》，部署加快推进分级诊疗制度建设，形成科学有序就医格局，提高人民健康水平，进一步保障和改善民生。分级诊疗的定义是指按照疾病的轻、重、缓、急及治疗的难易程度进行分级，不同级别的医疗机构承担不同疾病的治疗，发挥各自优势，实现从全科到专业化的医疗过程。

分级诊疗将完全颠覆目前的医疗就诊秩序，实现对我国医疗市场的重构，影响深远，意义重大。从实现分级诊疗来看，包括四个层面的制度安排与设计，即：基层首诊（社区首诊）、分级就诊、上下联动和双向转诊。

基层首诊：即社区居民产生医疗服务需求的时候将首先对接附近的社区医院或者村镇医院，实现社区医院的首诊。之后再根据基层医疗机构的诊断结果，根据疾病治疗的需要向上一层级医疗机构进行转诊的制度。

上下联动：即建立完全意义上的医疗机构和医生分级，并针对不同疾病建立临床就诊路径，实现在就诊流程上的合理、有序的制度。不同级别，类别医疗机构建立分工协作机制，推动医疗资源合理配臵和纵向流动。

双向转诊：即通过社区医院与高层级医院和专科医院签订协议，实现针对不同患者和疾病情况进行灵活的相互转诊的制度。双向转诊又分为横向转诊和纵向转诊两个层面：横向转诊是指综合医院之间，或者综合医院和专科医院的相互转诊；纵向转诊是指社区医院向上级医院，上级医院向社区医院的相互转诊过程。

急慢分治：明确各级各类医疗机构急慢病诊疗服务功能，完善治疗—康复—长期护理服务链。

“分级诊疗、双向转诊”，其目的就是要“保基本，强基层，建机制”，进一步缓解群众“看病难、看病贵”，确保老百姓得到安全、优质的基本医疗服务，切实降低老百姓医药费用负担，加快形成“小病在乡镇，大病进医院，康复回乡镇”的就医新格局。

我们认为，分级诊疗试点的推进，将利好第三方医学检验中心和以基因检测机构。由于基层医疗机构和二级医院检验设备和仪器都会相对落后，同时三甲公立综合医院设备满负荷运行，患者排队现象严重，第三方医学检验中心可以成功实现患者的导流并降低基层医疗机构的运营成本，是达成多方共赢的有效经营业态。另一方面，以基因检测为主的精准医疗手段，有助于帮助基层医生判断疾病的发展和进展，有助于病人的分级诊疗。急慢分治：明确各级各类医疗机构急慢病诊疗服务功能，完善治疗—康复—长期护理服务链。

2.6.临床监管规范化，政策开放利好基因检测

2014年2月18日，国家叫停基因测序临床应用；2014年3月16日，国家开放基因测序临床试点。叫停是为了基因测序的广泛应用之门打开，行政规范势在必行。2015年开始，越来越多的单位获得临床试点资格，基因检测开始走向规范化。在美国，2500种疾病有对应的基因检测方法（包括基因测序），已经临床合法使用，而我国2016年批准的基因检测仅20余种，基因测序刚刚开放临床试点。未来政策支持将是基因检测产业的催化剂。

3.基因检测产业链分析

基因测序的产业链由上游仪器和耗材公司、中游提供基因测序的服务商、下游的生物信息分析公司，还有终端的消费群体构成。处于产业链最上游的是基因测序仪器与耗材试剂，国外的主要公司是Illumina、LifeTech，ThermoFisher以及Roche；国内公司从事自主研发的公司主要有紫鑫药业；其他公司多采取与国外公司合作授权的形式，主要公司有华大基因、贝瑞和康与达安基因。中游是基因测序服务，是目前国内公司竞争最激烈的地方，国内已有超过100家公司提供基因测序服务。在测序服务中，最成熟的基因测序服务是无创产前基因测序，美国的主要公司有Sequenom，VerinataHealth，AriosaDiagnostics和Natera；国内市场主要被华大基因及贝瑞和康垄断，其他公司还包括达安基因，诺和致源，安诺优达等。肿瘤基因诊断技术和市场还未成熟，公司众多。下游的生物信息公司主要是大数据的存储、解读和应用。代表公司有：华大基因和荣之联，其他公司还包括，华因康基因，贝瑞和康和基云惠康等。消费群体中，目前市场份额最大的还是在科研领域，但是未来会逐渐朝着疾病治疗领域发展。

根据BBCResearch的统计，目前全球基因测序市场规模呈逐年增长的趋势，2007年全球基因测序市场规模为7.9亿美元，到2013年市场规模为45亿美元，预计2018年全球基因测序市场规模将达到110亿美元，年复合增长率为29%，市场增长迅速。我们认为，基因检测的普及和技术的突破是带动市场规模快速增长的主要因素。一方面，越来越多的疾病预基因突变的关系被证明，而且基因检测的准确性也在逐年升高。另一方面，随着测序技术的成熟，基因测序成本呈逐年下降趋势，测序成本的下降，将提高基因测序服务的渗透率，进而推动市场快速发展。

3.1.上游：国外寡头垄断测序仪市场，国内公司多方式突围

3.1.1.测序仪制造壁垒高，Illumina处于绝对垄断地位

我们整理了omicsmaps上（http://omicsmaps.com）测序仪统计情况（截止日期5月21日），目前全球共有7389台基因测序设备，分布在60多个国家中，其中Illumina公司的HiSeq2000、GenomeAnalyser2x、MiSeq和NextSeq等测序平台占比为83.9%；ThermoFisher公司的SOLiD、IonTorrent和IonProton等测序平台占比为9.9%；Roche公司的454平台占比为5.3%。Illumina和ThermoFisher设备占比超过90%，上游基因测序设备制造已形成垄断。除供应测序仪外，中游应用商还必须购买仪器运行所需的耗材和试剂，应用商基本上不具有议价能力。测序仪的制造是一个高壁垒的行业，只有大公司有独立开发测序仪的实力。这就决定了国内大部分公司只能通过购买国外仪器，或者将收集的样品交给测序公司完成，这对我国基因测序行业的发展起了一定的限制作用。

3.1.2.自主研发，合作开发和收购国外企业是国内测序仪制造的主要突破方式

尽管基因测序设备目前仍由国外垄断，中国在测序仪环节基本没有话语权，但从2014年开始，这一坚冰被贝瑞和康、华大基因、达安基因和博奥生物打破。基因测序设备国产化主要有三种方式：1）自主研发方式，如紫鑫药业同中科院合作开发的二代测序设备BIGIS系列产品，华因康开发的基因测序仪HYK-PSTAR-IIA；2）收购国外企业的方式，如华大基因于2013年收购美国CompleteGenomics公司，获取CG公司基因测序的领先技术和基因测序设备的知识产权。3）合作授权方式，贝瑞和康与Illumina合作开发用于中国的临床的基因测序仪NestSeqCN500。

2015年3月，贝瑞和康的NextSeqCN500测序仪获得CFDA批准；2014年6月，华大基因的BGISEQ-1000、BGISEQ-100测序仪获得批准；达安基因的DA8600（基于LifeTechnologies的IonProton测序平台）也于当年11月获批；博奥生物BioelectronSeq4000高通量基因测序仪则在2015年2月获CFDA批准上市。中科院北京基因组研究所与紫鑫药业合作开发测序仪暂时未获得批准。

在上游实现突破的四家公司，能够有效降低了自身测序的成本，并部分掌握了在其他测序应用商的话语权，因而为今后日益激烈的竞争中会占有先发优势。这也为未来我国基因测序的发展奠定了基础。

3.1.3.新技术不断涌现助推基因检测成本降低

从1986年第一台商用基因测序设备出现，到1995年第二代测序设备出现，中间间隔19年；而第二代设备（IllminaGenomeAnalyer2X）到第三代设备（Heliscope或者PGM）只用了5年，基因测序设备更新迭代的速度正在加快。目前二代测序设备在通量、准确度上都有了较大的提高，同时测序成本也随之大幅度下降，已成为商用测序的主流。每一代的测序仪器更新都带来了测序成本的大幅下跌。目前主流的三代测序仪为，OxfordNanopore公司的MinION，LifeIonTorrent公司的PGM和PacificBiosciences公司的PacBioRS。相比于二代测序仪，三代测序仪读长更长，成本更低，目前主要的问题是准确率比较低。未来随着技术的改善，三代测序设备也将更为稳定和成熟。届时将在保证测序通量和准确率的基础上，凭借着成本优势和超长序列读长的优势取代二代测序。

3.2.中游：技术壁垒低，国内测序服务竞争激烈

基因测序上游设备制造环节目前处于国外垄断状态，且进入技术壁垒非常高，一般企业难以从上游设备制造环节切入市场。相较于上游设备制造环节，中游的基因测序服务在技术门槛上相对要低一些。国内绝大多数的测序企业很多都集中在中游。他们需要投入资金，从上游获得设备或者技术，然后提供测序服务。服务价格普遍低于国外同行，只能赚取服务费，能拿到的收入比例有限。近年来，尽管卫计委和药监局对基因测序临床应用市场加强了管理，但消费级基因测序服务企业层出不穷，目前已有超过150家企业和机构从事基因测序相关业务。

3.2.1.基因检测公司数量多，并购火热，竞争激烈

在国内市场，广义上的测序服务提供商除了靠测序起家的华大基因、诺禾致源、贝瑞和康、安诺优达、云健康基因等上百家测序公司之外，还包括众多第三方医学检验所，如达安基因、迪安诊断、金域检验、艾迪康等。任何一家公司只要向上游购买测序仪都可以向下游提供测序服务。

虽然测序服务提供商需要选定目标基因并开发出配套试剂。但基因选择与配套试剂开发技术难度不高，并不能构成有效的进入壁垒。虽然目前卫计委设臵了行政审批流程，但这对致力于进入基因检测行业的大中型公司来说门槛算不上高。目前随着政策审批的开放，将会有更多企业获得试点资质。低壁垒直接导至了目前数量众多的基因检测中游提供测序服务的企业。

此外，国内不仅有数量众多的基因公司，并且基因检测领域的并购也十分火热，2015年就有多起收购事件，收购的目的主要是切入基因行业并抢占地盘。其中比较重大的收购包括药明康德、千山药机、迪安诊断、绿叶集团、汤臣倍健、万润股份、安科生物、誉衡药业。这些公司中，很多都是转型到基因产业，投资火热表明各方十分看好基因产业的发展前景。

3.2.2.测序服务产品渠道和销售策略分析

渠道尤其医疗机构的渠道数量和稳定性，决定了基因公司的销售收入和利润。从中长期看，占领市场的多寡凭借的是销售策略。从长远战略看，除了“渠道致胜”，产品强强组合，才能生生不息。以贝瑞和康为例，一方面是其独特的“渠道致胜”理念，通过利用国内现有的产前筛查和诊断网络进行渠道建设，包括现有的300家左右的产前诊断中心和筛查中心，直接抢占大部分市场。另一方面是优秀的产品组合，其NIPT升级产品贝比安plus全新上市，检测深度触及染色体微缺失微重复综合征，是国内首个覆盖十余种胎儿染色体疾病的NIPT项目。

目前NITP领域，市场格局大体形成，不具备下游控制力的小型公司很难后来居上。肿瘤检测诊断领域才刚刚兴起，市场格局未定。一般来说，对于中游的测序机构来说，主要有三种销售方式，一是通过医院的医疗网络销售，二是通过代理商销售，三是直接面向终端消费者。其中通过医疗机构销售数量稳定、风险小。但医院收取的提成较高（约30%），而且测序公司议价能力低，直接导至利润低。为打破医疗机构的垄断状态，一些公司开始直接面向消费者，市面上也陆续出现了诸如基因商城、基因检测APP等应用。直接面对消费者的销售方式取出了中间环节，相比之下利润高，具有明显的价格优势，但推广效率低，不是目前的主流渠道。

3.2.3.测序服务商业模式分析

我国的临床领域的测序服务商从商业模式上大致可分为第三方检测（医院合作）和医院投放两种模式（或者混合模式），有些公司是以科研服务为主营业务的，大部分采用院校或医疗机构合作的模式。现行的监管政策将大大提高我国二代基因测序服务行业的准入门槛。如果试点阶段结束，行业标准及规范出台，各种二代测序技术相关诊疗项目进入《医疗机构临床检验项目目录》之后，理论上各医疗机构只要有临床基因扩增实验室资质均可进行无创产前、肿瘤基因检测等项目，届时行业门槛将大幅降低。因此行业先入者势必把握先机，尽可能在行业门槛高的时候占领渠道，能进入试点单位的企业和技术平台获得卫计委临检中心认可的企业可密切关注。

第三方检测是重资产的模式，需要在各主要战略布局点设臵医学检验所，而一个检验专业的医学检验所就需要至少500万的注册资金，同时需要至少有1名具有中级以上专业技术职务任职资格的临床类别执业医师和1名具有副高以上专业技术职务任职资格的人员，每个临床检验专业至少有10名检验专业卫生技术人员，人员和资金的门槛较高。其主要定位于有资质做二代测序检测但不愿意本身做重资产投入的医疗机构形成合作，由该医疗机构医生处方并采集血样，寄送至医学检验所。这种模式不但需要大量大型测序仪还需要在各地布局医学检验所和技术人员，对于企业开发新检测内容和收病人样本的能力要求很高，医学检验所的资质申请本身也存在政策门槛。但第三方检测的公司一般技术实力较强，拥有更多的检测项目和技术人员，同时规模化也降低了其检测成本。但我们判断，由于目前行业准入门槛较高，医疗机构挑选合作机构时资质、技术实力将成主要影响因素，除此之外资产和检测成本则主要是投资者需要考虑的因素。

医院投放的模式资产较轻，主要定位于有资质和实力自己做二代测序、尤其是有科研需求的医疗机构，采用销售耗材的商业模式。目前已经公布的试点单位中大多属于有资质和实力自己做二代测序的。因此我们判断医院投放模式将更受此次试点单位的青睐。目前采用医院投放模式的上市公司主要是达安基因。

3.3.下游：大数据分析成为基因检测的瓶颈

利用二代DNA测序仪，可以实现同时进行上千人的基因测序，单个人的全基因组测序只需耗时3天，这和二十世纪九十年代，科学家们花费十年才完成一个人体的全基因图谱测序形成鲜明对比。基因组学新技术飞速发展使得数据以史无前例的规模增长。很多实验动辄产生几个TB的数据量，但因为处理能力和存储能力的不足，科学家仅能对这些数据做初步的分析。随着测序技术的发展，有效储存和分析大量的基因组数据逐渐成为基因检测的瓶颈。总的来看，海量高通量测序数据在存储和分析具体的难点有以下几个方面：

1)各种分析需求日益增多，输入、输出和中间数据量大；

2)分析业务逻辑日益复杂。有影响力的大软件少，通常分析过程为多个软件组合，依靠脚本串接，自动化程度不高，人为错误影响可控度低；软件并行化程度不高，分析效率低；

3)个性化参数设臵需求多。分析算法尚不足够成熟，涉及参数多，各分析人员需根据不同研究需求调整；

4)负载和数据不均衡。计算机系统使用效率低；个别用户资源使用不合理影响全局；

5)数据重用性低。多数实验数据仅为当次分析使用，或仅做初步分析。

现状是，高通量测序技术使单个实验室能以合理的成本产生TB级，甚至PT级数据量。然而，一些小实验室显然不具备储存和处理这些大规模数据、或将数据与其他大规模数据整合所需要的计算机基础设施。以目前的网速，要在网络上随意传输TB级的数据还很困难。未来可能的解决方案就是集中存储这些数据集，并且为之提供高性能的计算。Google和DNAnexus计划一起接管NCBI的海量数据库，继续为科研人员提供免费的DNA数据信息。把云存储、云计算和序列数据库结合起来，是前景无限的。目前，国内华大基因是数据和存储能力最强的企业，已建设数个大型生物信息学超级计算中心，并逐年呈递增趋势，2010年总峰值计算能力已超百Tflops，总存储能力超10PB。

3.3.1.基因数据解读能力的落后直接阻碍基因测序在临床的应用

限制基因测序临床上大规模应用的主要原因有：1）基因数据解读能力滞后，基因变化是由于心理因素、生活习惯、自然环境、居住环境和社会环境等多方面因素作用于人体而导至的，这导至了基因数据的复杂性，增加了数据解读的难度；2）人体生物信息复杂而多样，以DNA为基础的基因测序只能反映细胞活动的一部分机制。因此，单独的基因测序数据对复杂疾病的临床治疗的指导作用不是很大。要想实现复杂疾病的精准医疗，还有赖于病患多维度数据的积累，待多维度病患数据丰富后，便可通过大数据分析，将数据转化成医学知识，并指导临床治疗。未来基因数据和多维度数据解读能力的提升，将推动基因测序技术在临床上广泛应用，同时也将极大提高临床诊断和治疗的效率。

3.3.2.数据分析难度大，数据分析外包将是大趋势

随着高通量测序仪的发展，尤其是在Illumina推出HiSeq系列高通量测序仪后，测序技术已经达到流程化操作。基因测序所生成的原始数据并不能反映任何有价值的信息，必须通过专业人员进行分析和解读，因此如何利用计算机科学和信息技术揭示大量而复杂的生物数据所赋有的规律对于整个基因测序行业尤为重要。一个完全测序的人类基因组包含100GB-1000GB的数据量，这在解读上有很大困难，需要专门的数据库进行数据信息的横向与纵向比对分析。由于数据库是决定检测比对结果准确度和精确度的重要因素之一，因此是数据分析软件提供商主要的竞争壁垒之一。国内大部分提供测序服务的商家都没有自主研发的分析软件，大部分都将数据分析外包给其他公司。

生物通调查结果显示，目前数据分析是使用基因测序的一大难题。目前仅有15%的公司选择外包给专业的生物信息公司，大部分使用者选择用现有软件自行分析。未来，随着数据量的增多，分析的精确度要求越来越高，外包给专业的生物信息公司将成为一种趋势。

3.3.3.生物信息学市场以超过20%的复合增长率迅猛增长

根据Frost&Sullivan的数据，全球基因测序数据分析市场规模发展迅速，2012年市场规模不超过2亿美元的市场，预计2018年将达到接近6亿美元，复合增长率为22.7%。目前基因测序数据分析市场行业集中度比较低，全球越有超过100家生物信息公司从事基因数据的分析和处理。同时现阶段生物信息公司业务往往大而杂，而专注某一医疗领域的生物信息公司（如精准癌症）少之又少。国内市场专注基因组数据分析的生物信息公司并不多，主要包括：华大基因，荣之联，贝瑞和康，其明生物，华因康基因，基云惠康，聚道科技（GeneDock），基云惠康和奇云诺德（QYNODE）8家公司。未来该领域的发展值得期待。

3.4.终端客户：现阶段科研机构为主，未来临床医疗值得期待

从广义的基因检测行业应用来讲，终端用户可大体分为两类：一类是用于医院、独立实验室等的临床应用，二是服务于科研机构的基因测序应用。在临床应用上，主要包括生殖健康，疾病易感基因检测，肿瘤相关检测，药物基因组学和医学相关的其他研究。除了临床应用，基因检测在环境相关研究（微生物基因组学研究），动植物分类学和司法鉴定等方向都有应用。基因检测在临床领域的应用市场规模最大，我们文中的分析以临床应用为主。

3.4.1.终端市场基础科研为主，生育健康最成熟，肿瘤相关增长最快

华大基因是我国基因检测领域的龙头企业，其业绩能够很好的反应国内基因检测的市场变化。从华大基因披露从招股说明书我们可以看出来，2012-2014年，基础科研类研究占主要部分，接近40%的营业收入都来自科研类服务，增长快速的是生育健康类服务，复杂疾病类服务相对比较稳定，尚未进入高速增长期。从分析我们可以看出目前基因测序的应用主要还是以基础研究为主，临床疾病及生育健康服务还有很大的增长空间。一方面，目前基因测序成本高（基因组测序超过1万元）、耗时长（产前诊断约2周，肿瘤相关的二代测序需要更久）。另一方面，对基因的解读能力有限，疾病与基因的相关性研究并不明确，这限制了基因检测在临床的应用。

3.4.2.肿瘤诊断治疗市场潜力最大

根据Illumina的预估，未来几年内，基因测序服务市场容量有200亿美元，其中，肿瘤学120亿美元、生命科学50亿美元（包括生命科学工具、复杂病症，农业基因以及影响因子和宏基因组）、生育和基因健康20亿美元（孕妇和新生儿童的检测，以及基因健康）、其他应用10亿美元。现阶段，国内测序的临床服务在产前检测方面应用较多，而肿瘤基因测序市场则还处于待开垦状态。

癌症将会成为基因测序市场最大的应用市场主要是由癌症的复杂性和癌症的发病率决定的。一方面，随着中国老龄化，环境污染和食品安全不断恶化的情况，癌症的发病率逐年升高；另一方面，癌症的个体差异大，传统治疗手段应用非常局限，肿瘤基因检测能够提供有效的用药指导。在肿瘤的诊断与治疗方面，目前研究较多的是肺癌，乳腺癌和黑色素瘤等等，预计未来随着研究的深入，肿瘤的渗透率将会进一步增加。

来源: 浙商证券