前四篇我们对精准医疗进行概述，包括精准医疗概念、基因测序政策、基因测序概念、分子检测，那么今天我们介绍的应该是精准医疗的非常重要的部分，就是精准治疗。
美国总统奥巴马曾这样解释精准医疗：“把按基因匹配癌症疗法变得像匹配血型那样标准化，把找出正确的用药剂量变得像测量体温那样简单，总之，每次都给恰当的人在恰当的时间使用恰当的疗法。”美国精准医疗计划的短期目标就是加强精准医疗在癌症治疗上的应用。
美国国立卫生研究院主任弗朗西斯·柯林斯在《新英格兰杂志》上发表的一篇文章中指出，癌症是常见的疾病，随着人口老龄化进程的加快，癌症已是美国以及全球其他地区主要的死亡原因。而癌症是一种基因组疾病，每种癌症都有自己的基因印记、肿瘤标记及不同的变异类型。许多靶向疗法已经或正在研发，其中已经有些为民众带来益处，效果显着。
在肿瘤治疗领域，靶向治疗的原理就是考虑每一个体健康的差异，制定个性化的预防和治疗方案。而个体差异由基因决定，所以只有精确了解自己的遗传和基因组学信息，个性化的预防和治疗才可能实现。
在靶向治疗之前，常规化疗的有效率较低，同时在治疗前医生无法区分哪些病人可以从常规化疗方案中获益，也无法提前预测药物的副反应。但在精准治疗之后，医生可以在使用药物前，就知道病人是否可以从药物治疗中获益及相应的副反应，从而为病人提供精准的医疗服务。一方面可以把握住病人的最佳治疗时机，另一方面也减轻了病人的经济负担。
传统的恶性肿瘤的治疗方法，包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、生物治疗、物理治疗等对晚期肿瘤的疗效不甚显著，患者5年生存率也较低。在肿瘤精准治疗中，目前主要包括靶向药物以及为个体化设计的细胞治疗技术，靶向药物主要分为小分子靶向药物，细胞治疗又分为细胞免疫治疗（包括过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗、非特异性免疫刺激、免疫检验点单克隆抗体）和干细胞治疗两类。
靶向药物：
1997年，史上首个癌症靶向药Rituximab（利妥昔单抗）获得FDA批准，该药物以CD20为靶点，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。此后，癌症靶向药物陆续在美国批准上市，这些靶向药目前仅有约30%在中国上市，以下是按疾病种类和药物靶点整理的癌症靶向药及其在中国的上市情况：
美国生生物学家乔治戴利曾说：如果20世纪是药物治疗时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代。无论是利用自身细胞抗癌的“肿瘤细胞免疫治疗”还是万能的“干细胞治疗”，都拥有数千亿美金的市场空间，都代表着未来医学发展的重要方向。
细胞治疗是指将正常或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内，新输入的细胞可以替代受损细胞、或者具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的。一般来讲，细胞治疗包括肿瘤细胞免疫治疗和干细胞治疗两大类。
肿瘤细胞免疫治疗：
有专家认为，从整个肿瘤治疗领域来看，靶向治疗正在开始走下坡路，原因在于靶向治疗有效时间太短。
肿瘤细胞免疫治疗是从病人体内采集免疫细胞，然后进行体外培养和扩增，再回输到病人体内，来激发以及增强机体的自身免疫功能以治疗肿瘤。
肿瘤细胞免疫治疗主要包括四大类：过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗、非特异性免疫刺激、免疫检验点单克隆抗体。
过继细胞免疫治疗
过继细胞免疫治疗（AdoptiveCellTransferTherapy,ACT）是指通过对自体免疫细胞进行体外激活和扩增，然后将其重新输回肿瘤患者体内，并辅以合适的生长因子，促使其发挥杀伤杀死肿瘤细胞的功能。目前，过继性免疫治疗已经成为肿瘤免疫治疗的主要方式之一。过继细胞免疫治疗ACT主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等几大类。
TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答治疗原发或继发肿瘤的方法。TIL是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞以及NK细胞等，大多数情况下以CD3+CD8+T细胞为主。TIL的作用机制是通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞，此外，还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。TIL疗法在提高多种癌症患者的生存率上发挥着重要作用，例如子宫内膜癌、结肠癌、恶性黑色素瘤等，降低患者全身复发的概率。
TCR疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来，利用基因工程技术引入新的基因，使转基因T细胞表达能够识别癌细胞的TCR，回输到患者体内从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。 TCR是T细胞表面的特异性受体，与CD3结合形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。TCR的作用机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得新的T细胞能够表达TCR从而有效识别肿瘤细胞，引导T细胞杀死肿瘤细胞。TCR疗法在黑色素瘤治疗上取得了突破性进展，同时也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治疗中取得了一定的成效。
CAR疗法的原理与TCR疗法相似，通过基因转导使患者的T细胞能够表达嵌合抗原受体CAR，将改造后的T细胞回输至患者体内，生成大量特异性识别肿瘤的CAR-T细胞从而杀死肿瘤细胞。 CAR是T细胞表面的嵌合抗原受体，能够以非MHC限制性的方式识别肿瘤细胞。CAR的作用机制是利用基因工程技术修饰T细胞，使其能够特异性识别并杀死癌细胞。抗CD19CAR在血液系统恶性肿瘤的研究上取得了令人瞩目的成绩，同时也应用于治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等。
LAK疗法是将外周血淋巴细胞在体外培养，经淋巴因子IL-2激活后扩增，回输至患者体内从而广谱地杀伤肿瘤细胞的治疗方法。 LAK是淋巴因子激活的杀伤细胞，在NK细胞体外培养时、在细胞因子诱导下形成，能够杀伤对NK细胞不敏感的肿瘤细胞。LAK中存在多种具有杀菌作用的活性物质，已经发现的有穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素、LL-37等。LAK的作用机制是通过LAK细胞膜表面的IL-2受体识别IL-2，从而激活LAK细胞，不需其它辅助物质参与即可广谱抗瘤。LAK疗法与IL-2协同治疗肾细胞癌、黑色素瘤、肺癌、结肠癌等肿瘤患者，目前已获得一定的疗效。
CIK疗法是将人的外周血单个核细胞在体外与多种细胞因子共同培养一段时间，获得大量T淋巴细胞后回输患者体内，从而精确地杀伤肿瘤细胞而不损伤任何正常组织。 CIK是人体外周血中的T淋巴细胞，膜表面标志为CD3+和CD56+，既有强大的抗瘤活性又有非MHC限制杀瘤特点，识别能力很强，能点射肿瘤细胞。CIK的作用机制是通过释放穿孔素及颗粒酶而直接杀伤肿瘤细胞，或是通过分泌多种细胞因子而间接杀伤肿瘤细胞，除此之外还能通过激活凋亡基因诱导肿瘤细胞凋亡。CIK疗法应用于清除残余癌细胞，预防复发和转移，降低放化疗的毒副作用，用于放、化疗无效的患者的治疗，用于失去手术指征或已复发转移的晚期患者，缓解症状、延长生存期。
DC疗法是将患者自身的单个核细胞提取出来，在体外增殖、培养、诱导生成DC细胞，让DC细胞负载相应的肿瘤抗原后回输患者体内，诱导机体产生特异性或非特异性的免疫应答，激活人体内的天然抗肿瘤系统，从而达到杀灭肿瘤细胞的作用。 DC以其形状命名，是一个异质性的群体，主要从骨髓组织、血液中分离得到，抗原呈递性比普通细胞强1000倍，能有效激活初始T细胞。DC的作用机制是重建免疫监视细胞功能，随血液在全身各处主动搜索、识别肿瘤细胞，诱导产生大量效应T细胞并促使其迁移至肿瘤部位，辅助T细胞分泌多种细胞因子，加速T细胞杀死肿瘤细胞过程。DC细胞对血液、消化、呼吸、泌尿及生殖系统等多个系统肿瘤细胞均有杀伤作用。
NK疗法是将患者体内的NK提取出来，利用细胞培养技术在体外大量繁殖后再回输患者体内，从而发挥调节免疫反应及直接杀伤肿瘤细胞的作用。 NK是人体防御体系的第一道屏障，表面标志为CD3-CD56+，杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。NK的作用机制为释放穿孔素、细胞因子等杀伤肿瘤细胞，活化的NK可发挥调节免疫作用。NK疗法目前应用于非特异性抗肿瘤和抗病毒感染，清除体内坏死细胞及脂肪等垃圾，抗衰老等。
肿瘤疫苗
肿瘤疫苗是通过激活自身免疫系统来治疗肿瘤的免疫疗法。肿瘤疫苗主要包括肿瘤细胞疫苗、肿瘤抗原疫苗、肿瘤DNA疫苗、DC疫苗、细菌疫苗等。根据用途的不同可分为预防性疫苗和治疗性疫苗，前者可控制肿瘤的发生，后者用于化疗后的辅助治疗。 肿瘤疫苗是将肿瘤抗原以多种形式如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等导入患者体内，通过肿瘤抗原刺激体内T细胞，激发特异性细胞免疫，从而清除肿瘤的治疗方法。肿瘤疫苗具有疗效高、特异性强、不良反应小等优点，可独立治疗肿瘤，又可与手术、放疗、化疗相结合，在肿瘤综合治疗中占有重要地位。
非特异性免疫刺激
非特异性免疫刺激是通过刺激T细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程，活化机体免疫力从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。非特异性免疫刺激剂是指能激活多数T或B淋巴细胞克隆的非特异性刺激物质，包括内毒素、脂质A、海藻糖、胸腺肽以及一些中药成分。这种疗法从70年代兴起，但因其毒性、治疗时间久以及治疗肿瘤范围限制导至应用受限。 非特异性免疫又称先天性免疫，与特异性免疫相对应，都是机体识别和排斥异己物质的机能。非特异性免疫是机体在长期的种系发育与进化过程中逐渐建立起来的天然防御功能，具有先天性、可遗传、反应迅速、作用无特异性等特点。 非特异性免疫刺激通过刺激剂诱导非特异性免疫反应，激活巨噬细胞，增强溶酶体活性，提高T细胞、NK细胞等的细胞活性从而起到抗肿瘤作用。通过刺激抗原呈递细胞来增强抗原呈递的药物包括：Toll样受体配体咪喹莫特用于治疗基底细胞癌，卡介苗用于膀胱癌局部灌注。通过抑制免疫调节T细胞来增强抗原呈递的药物包括：达利珠单抗Daclizumab，地尼白介素-2，用于治疗皮肤性T细胞白血病及卵巢癌。 肿瘤免疫微环境对肿瘤生物治疗的影响较大，大量的免疫刺激剂处于讨论和研究中，但确证的临床疗效还有待进一步深入研究。
免疫检验点单克隆抗体
免疫检验点抗体是通过激活正向刺激因子或抑制负向刺激因子来激活病人自身免疫系统中的T细胞从而消灭肿瘤细胞的治疗方法。 单抗是由一个B淋巴细胞增生、繁殖而成的单克隆细胞所产生的抗体，与一般的抗血清不同，是针对一种抗原的抗体，特异性强，可大量生产，易标准化，分子组成均匀、单一。通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备的单抗药物可以作为诊断剂或检测剂，专一性识别相关抗原，对肿瘤相关靶点特异性结合，主要通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应、补体依赖性细胞毒作用（CDC）等效应机制选择性杀伤肿瘤细胞。单克隆抗体因具有鲜明的靶向性和显著的疗效，在肿瘤治疗中发展迅速，对淋巴癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤等均有疗效。 T细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是MHC-TCR的结合，另一个是共刺激分子（OX40，4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4.PD-L1.PD-1）的信号传递，好比“油门”和“刹车”。运用OX40、4-1BB的激活剂单抗犹如“踩油门”，运用CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗如同“松刹车”。
免疫检验点单抗面临的挑战是，它仅能解除已经位于肿瘤边缘的T细胞的束缚或加强呈递，但不能促使T细胞攻击肿瘤，一些病人并不会进行免疫反应。
2013年年末，肿瘤免疫细胞治疗被《科学》杂志评选为年度十大科学突破之首，拉开了肿瘤免疫治疗的大幕。2014年，制药公司百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）与默克（Merck）的两款 PD-1 抗体药物相继获批上市，标志着免疫治疗正式成为抗击肿瘤的“主角”，癌症治疗进入免疫治疗时代。 1999年至2002年间，耶鲁大学肿瘤中心免疫学主任陈列平教授发现肿瘤细胞表面一个结构上相似于免疫球蛋白的分子B7-H1（又称PD-L1），这是程序性死亡受体1（PD-1）的配体，他还发现该分子在肿瘤微环境中大量表达可抑制淋巴细胞对肿瘤的杀伤。接着，他发明了用抗体封闭PD-1/PD-L1结合来增强免疫反应，并在动物实验中治疗肿瘤成功，这些发现为目前抗免疫逃逸肿瘤治疗方法奠定了理论和实践的基础。由于这些开拓性的发现，2014年陈列平与其他三位科学家一同分享了肿瘤免疫治疗领域的顶级科学奖——威廉•科利奖（William B. Coley Award），并于2016年年初获美国免疫家学会史坦曼大奖（AAI-Steinman Award）。 迄今为止，基于这个原理设计的用于阻断PD-1和PD-L1结合的抗体治疗（简称抗PD治疗）已经在成千上万的癌症病人身上使用，并证实在十余种晚期癌症，包括肺癌、肾癌、黑色素瘤、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、脑胶质瘤、结肠癌、何杰金氏淋巴瘤等有显著疗效，PD治疗是目前最有效的免疫治疗方法。
干细胞治疗：
干细胞（Stem Cell），在生物学界又被称为“万能细胞”，具有自我更新能力以及多向分化潜能，具有再生各种组织器官和人体的潜力；干细胞潜在治疗领域广泛，如血液系统疾病（如白血病）、神经系统疾病（如帕金森症）、心血管疾病（如心肌梗死）、肝脏疾病（如肝硬化症）、内分泌疾病（如糖尿病）等，据预测，干细胞治疗市场规模未来有望达4000亿美金。国际上现有约9款干细胞药品上市，其中韩国的三种药物Hearticellgram-AMI、Cuepistem、Cartistem以及加拿大的Prochymal为干细胞药物，其余均为干细胞生物制剂。在我国，干细胞药物研发尚处早期，CFDA曾批准7项干细胞药物临床实验，而其他大多数干细胞项目是由医疗机构自身开展的临床实验项目，我国2013年推出《临床干细胞实验研究管理办法》等征求意见稿，未来行业开放在即，将进入高速规范发展新时期。
我国干细胞产业链可分为上游（干细胞存储）、中游（干细胞增殖及干细胞新药研发）、下游（干细胞治疗）。上游最为成熟，中下游大多数项目处于实验阶段，未来将逐渐向中下游拓展。
最后，精准治疗除了生物药这一大的领域外，人工智能引发的医疗机器人的发展也是一个重要的领域。医疗机器人理论上包括：远程医疗机器人、康复和护理机器人、假肢/器官机器人、外科手术机器人，其中外科手术机器人作为外科手术医生的辅助设备具有定位精确、动作精细、避免疲劳的优点，可辅助医生进行软组织和硬组织的手术。根据Intuitive Surgical的预测，未来手术机器人的行业规模，将由2014年的32亿美元增长到2021年的200亿美元，年均复合增速将达到29.9%，手术机器人在所有医疗机器人市场占比将达60%。对于外科手术机器人我们未来将进行专题讨论。
来源：医药马今
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雷达卡
发表于 2016-3-8 06:48
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