一文读懂精准医学的心血管领域应用前景

检验之星

精准医疗， 又称个性化医疗， 是指以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组，代谢组等相关内环境信息，为患者量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的定制医疗模式。该模式可使包括医生和患者的各方都获益。美国食品药品管理局临床药理中心药物评价和研究办公室的 Blaus 教授在 Circulation 杂志上发表综述，对其进行了论述。

精准医学涵盖了很多领域，其最令人兴奋的前景是发现基因组及蛋白质组学的生物标志物，揭示了疾病的根本病因，可以直接行靶向治疗。长期以来一直使用这种方法治疗感染性疾病，现已成为治疗肿瘤的主要方法。

除了特定的遗传异常或具有特定性质的传染病外，疾病一般都有病理生理标志，这为特定药物靶向治疗提供了依据。清楚地了解个体遗传或病理学之间的区别，对于预测患者的长期预后，识别患者是否可接受长期治疗有很大帮助。

首先，不同的个体，药代动力能不同；其次，一些人口统计方面或其他方面的因素也会影响疗效。证实可能的反应并调整治疗可提高药物的利益风险比。精准医学对心血管药临床试验的设计和其他药物的发展产生了重大的影响。

精准医学的心血管领域应用

1.   用于亚组分析

在单一试验中使用亚组分析是一个新的发展，目前已被大型心血管研究所采用。虽然亚组分析的价值得到了普遍赞赏，但当面对复杂问题时，还需要谨慎对待。

首先，大家主要关注人口因素，疾病特征，和相关药物。然而，对于连续变量的断点，比如年龄和肌酐清除率，并没有进行预先设定。除此之外，统计相互作用的正规试验开展较少，即使这种影响存在，检测统计相互作用的效果较差。

其次，被检查的各种因素一般都不彼此独立，例如年龄，性别，体重之间的关系，及其和肾功能之间的关系，可以做单因素分析及协变量分析。第三，有时对于某些因素影响治疗效果的机制没有深入了解。因此，亚组分析，必须谨慎解释，许多分析可能导至虚假的差异。在一项试验无法满足其主要终点的试验的情况下找出有意义的亚组，这时只能认为是假设的产生，而不是假设的确认。

2. 药代动力学

不同个体的血药浓度会出现不同程度的变化，当负责吸收的器官有变化时药代动力学也会改变。药物开发项目几乎总是调查肾、肝功能异常对药代动力学的影响，性别、年龄以及随之而来的治疗，都会影响新陈代谢。这些特性允许在特定的亚组进行剂量调整，以减少不良事件的频率或提高疗效。知道浓度 - 反应关系的有效性和毒性是非常重要的。

在浓度反应曲线的平台期药代动力学的适度改变不会有很大影响，但如果剂量低于平台期时调整剂量以避免相关毒性是很重要的。

近期一项后期群体数据分析表明，体重是一个影响普拉格雷的活性代谢独立的预测因子，其活性随体重的降低而增加，低体重也与出血风险增加有关。心肌梗死溶栓治疗体重小于 60 公斤，出血风险增加，但疗效相似。这些数据为体重小于 60 公斤患者减少维持量提供了依据。类似的剂量调整方法已被用于地高辛的肾功能和达比加群，和许多在肾脏进行清除的其他药物。当患者肌酐清除率大于 30 ml/min 时是不需要调整的。

基因和药物相互作用也可以影响药物暴露，以氯吡格雷为代表，CYP2C19 酶功能降低可减少氯吡格雷转化为其活性代谢物影响抗血小板的效力。另一个例子是使用β- 阻滞剂，大约 8% 的白人和 2% 的人缺乏 CYP2D6 酶活性，影响这种药物的活性。

对于某些药物，特别是当治疗指数窄的时候，我们采取监测血药浓度来指导用药。

3. 药效学

基因组因素也可能影响药效学, 如遗传变异改变了 VKORC1 基因的启动子时华法林的效力会出现增强，这时需减少华法林的剂量。根据基因型计算剂量比只依靠临床信息和固定剂量的方法更好。

4. 安全性和有效性

增加血药浓度时如患者代谢功能异常或正在服用抑制相关药物的其他药品时存在安全问题。如钙通道阻滞剂米贝地尔和使用辛伐他汀及阿司咪唑、西沙必利、特非那丁同时使用会造成严重的肌肉损伤。在某些情况下，年龄 >75 岁，体重 <60 公斤服用普拉格雷增加出血时的风险。

5. 药物说明书的影响

所需信息的证据水平与说明书上提供的证据水平不同会影响临床实践。说明书信息虽然全面，但仅限于一种特殊的药物作用、优缺点及正确使用方法。而临床实践是由无数的因素形成的远远超出某一特定药物。

改进临床试验设计

基因组或病理生理标志也可通过不同的方式提高临床试验的效率和预防治疗的研究能力。对预后的评价在心血管试验中广泛应用，但远不及治疗领域多。第一个血管紧张素转换酶抑制剂试验（CONSENSUS 试验）中很快观察到死亡率下降，因此试验停止。在后期试验中，由于死亡率显著降低，采取了延长研究并使用复合终点事件。近期在他汀类药物预防使用的 JUPITER 试验，对于低风险的人口研究（LDL 低于 130 mg/dl），不得不使用患者 C- 反应蛋白 ≥ 2 毫克 / 升，保证了合理的事件率。

一些心血管药物开发项目追踪了整体试验没有得到有效结果，而亚组中却表现出来积极结果。如硝酸异山梨酯和肼苯哒嗪组合前瞻性研究显示在整体的死亡率未显示出临床获益，但在黑人患者中死亡率降低。

这些例子用随机的生物标志物或事后调查结果进行富集分析，确定可能的应答人群，随后进行进一步研究。如果疾病的病理生理和药物作用机制被很好地解释，人群或遗传因素可以用来丰富研究人群的反应。人口亚群反应可能会有所不同，使用中期分析调整试验设计是有用的。可以从中期分析得到的安全数据进行进一步研究。

替代终点

在某些情况下，临床研究的最终数据是有限的或将需要大量的时间来获得，替代终点的作用取决于是否将精准医学用于关药物的审批，虽然美国食品药品管理局通常需要临床终点的有益效果，但如果一种药物预期效果是有效的，就可以采用替代终点，美国食品药品管理局已经根据成熟的替代终点批准了许多心血管药物。美国食品药品管理局已经完全认可替代终点可以预测一种药物临床获益。替代终点已经可以用于降压药的批准。

替代终点两个潜在的问题，一个是无法预测最终结果，二是药物可能会有目标效应外的不良作用。第一个问题可以通过使用其他类似效果药物的经验解决，但第二个很难解决。

然而，美国食品药品管理局可能会考虑使用一个替代终点以加速批准用于治疗心血管疾病的药物。

前景与展望

精准医学有可能改变心血管疾病的治疗标准，尽管预测指标相对稀缺。由于精准医学策略的发展基于遗传学或生理学的心血管标志物，后者的增加将大大影响心血管医学的发展。遗传多态性也可以影响驱动疾病中病理生理关键途径研究的发生与发展。对于患者个体这些遗传位点功能特异性的评价对疾病病理的影响水平或可会促进靶向治疗的发展。

常见心血管疾病的病因复杂，靶向治疗和个性化的药物治疗方法的发展困难。随着我们对复杂心血管疾病的相关机制认识的增长，我们能够在个体水平上认识到发病原因，精准医疗与靶向治疗会得到发展。靶向治疗方法的发展由可直接缓解疾病的根本原因，而不仅仅是缓解症状，最终也将在心血管疾病治疗中广泛应用。

来源：丁香园   作者：罗张兴