肿瘤诊治的“革命”从精准医疗到表观遗传学

检验之星

近年来，表观遗传学正在把人们的目光引向一个令人豁然开朗的全新场景!它在肿瘤生成和治疗、干细胞分化等诸多领域扮演了重要角色，利用表观遗传学开发肿瘤药物也成为热点。此外，精准医疗时代的到来，让更多的科学家不懈努力让更多癌症患者受益于它。在2015CSCO年会期间，CCMTV-临床频道《超级访问》节目特邀军事医学科学院附属医院 江泽飞教授、北京大学肿瘤医院朱军教授、深圳微芯生物科技有限责任公司鲁先平博士以“肿瘤诊治的‘革命’从精准医疗到表观遗传学”为话题展开了精彩的探讨。  

嘉宾主持：军事医学科学院附属医院 江泽飞教授

访谈嘉宾：

北京大学肿瘤医院 朱军教授
深圳微芯生物科技有限责任公司 鲁先平博士

精准医学从基因层面上诠释“异病同治”

辨证论治指导下的中医治疗存在“异病同治”的现象，西医在肿瘤治疗中存在不同肿瘤因为具有相同的基因分型，而选择相同的治疗方案，也存在着“异病同治”的情况。中医“异病同治”的“证”与不同肿瘤个体化治疗的基因存在着共性。在精准医学与个体治疗和“异病同治”的关系上，三位专家阐述了自己的观点。

江泽飞教授：同病异治、异病同治是精准医学的一个起属，精准医学是基于个体化医疗的一个方向，但目前它对肿瘤治疗而言仍是一个理想和梦想，我们还有一段路程需要走。

朱军教授谈到：“随着医学发展水平的提高，淋巴瘤的治疗近些年也涌现了一些新药，尤其是近2年，精准医学概念的提出让我们对新药研发倍感期待。但从一个内科医生角度而言，我认为精准医学仍旧是我们的一个梦想，实现这个梦想我们还有一段路程要走，需要我们基础研究的科学家、药物研发的专家和临床医生慢慢合作寻找，不太可能短期内达到这个目标。希望我们的临床医生要冷静和理智的去寻找无论从效益和效价上都能为病人带来最大获益的精准医学与病人的契合点。”

鲁先平博士：1971年，时任美国总统尼克松签署《国家癌症法案》，人类正式对癌症宣战，但这么多年过去了，显然在这场战役中我们并没有胜利。事实上，到目前为止，基础生物医学的研究已经有了非常大的进展，我们已经知道肿瘤具有异质性，多种类型的肿瘤既有遗传突变也有生物突变，这也就是我们说的表观突变。表观突变与肿瘤的耐药、转移和复发相关。因此从这个意义上如果我们把异质性肿瘤的这种突变的通路阻断，就会给病人带来最大程度的获益，这也是我理解的精准医学的含义。
从表观遗传学角度，精准医学与个体化医疗、靶向治疗的关系
个体化治疗解决肿瘤异质性，异质性是肿瘤遗传不稳定性与环境因素导至分子多样性。在精准医学的时代，表观遗传学、精准医学、个体化医疗、靶向治疗间究竟何种关系？

朱军教授：从我的角度而言，个体化医疗和精准医疗非常相似，即我们找到对每一种病、每一个病人最适合的治疗方式，这个方式从大范围上而言需要考虑包括经济条件、文化背景等诸多因素；从疾病角度而言我们不能简单希望知道例如这属于哪一个类型的淋巴瘤，更要知道哪一个类型淋巴瘤中哪些方面发生了变化。我们现在有了这样的“武器”，可以个体化进行“裁剪”治疗进而朝着精准的方向努力。

江泽飞教授：从靶向治疗的表观遗传学，我个人理解例如像CD20治疗淋巴瘤、曲妥珠单抗治疗乳腺癌是个体化医疗的开始，但它不能说是完全意义上的精准医学。我理解的精准医学不是一个药一个药去测试，而是在初始治疗时就了解到更多的靶点进而选择走哪条通路，肿瘤的通路太多了，我们必须要谨慎仔细。

鲁先平博士：事实上，异病同治与精准医疗存在着共性。表观遗传学突变与疾病预后恶性程度和长期生存直接相关，如果我们对其进行阻断，大部分病人则可以达到较好的治疗效果。
西达本胺攻克复发难治性外周T细胞淋巴瘤项目背景
在谈到为选择T细胞淋巴瘤作为西达本胺进入临床的第一个适应证时，鲁先平博士谈到，在12年前我们首先发现西达本胺具有三个特征：第一它直接抑制血液及淋巴系统肿瘤细胞周期并诱导细胞凋亡；第二诱导和激活自然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞毒 T 细胞（CTL）介导的肿瘤杀伤作用，对机体抗肿瘤细胞免疫具有整体调节活性；第三通过表观遗传调控机制，诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化（EMT）等作用，进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用，这三个生物学特征是12年前其他任何肿瘤治疗药所不具有的。基于这样的原因在临床I期时，我们发现使用西达本胺对很多实体肿瘤都能够起到稳定疗效的作用，个别的肿瘤如上颌腺癌也会达到客观缓解，但是它对淋巴瘤特别好的疗效使得我们首先选择了它。此外更为重要的是，T细胞淋巴瘤在当时阶段是无药可治的，从企业的角度而言也是最快能够获批的一个途径。

朱军教授在谈西达本胺的临床使用体会和感想时说，T细胞淋巴瘤是我国及其亚洲高于西方国家的一个病种，一直没有标准的一线规范的治疗方案，疗效比较差，因此西达本胺首选其做试验，这是一个选择方向和路径的问题。但是，显然西达本胺的适应证不会止步于T细胞淋巴瘤，我们已经开始进行一些其他类型的淋巴瘤和包括肺癌、乳腺癌等实体瘤的一些尖峰试验或者扩大试验，相信会有很好的结果。
精准医学“篮子计划”
篮子计划研究方式是异病同治。带有相同基因靶点的不同肿瘤给予相同治疗，只要带有相同基因靶点就用同一种药物治针对篮子计划的选择目标。鲁先平博士希望通过精准的方式定义什么样的肿瘤具有表观遗传的变异和突变，这是提供第一层科举基础的支持。他说，西达本胺在肺癌、腺癌、乳腺癌和胃癌上都将进行持续的临床研究。一个好药一定是通过临床研究出来的。对于我们而言，一定是基于已经有的科学的证据，在此基础上我们也需要临床医生能够更多的去倾听我们从科学方面的想法，然后把研究转化为更精准的治疗方式。肿瘤是复杂而又多变的，不可能一个通路就能够起到所有的作用。目前大家都已经认识到了表观遗传学在肿瘤治疗中的重要性，作为企业和产品，我们也将致力于更精准的“靶向”这些通路。

朱军教授谈到，西达本胺除了在复发或难治性外周T细胞淋巴瘤适应证外，其他疾病的适应证还需要进一步的临床研究和观察，确定在众多肿瘤中选出适合西达本胺肿瘤的类型。我们现在已经在T细胞淋巴瘤上获得了临床的认可，同时也在积极努力推广尝试在不同的包括弥漫性大B细胞淋巴瘤等中的临床应用。弥漫性大B细胞淋巴瘤是一个异质性很强的肿瘤，我们的研究希望能够在一些特定的信号传达通路上把其进行区分。

江泽飞教授：我们在谈精准医学的篮子计划和雨伞计划的时候，其中篮子计划的研究方式是异病同治，即带有相同基因靶点的不同肿瘤给予相同治疗，只要带有相同基因靶点就用同一种药物治疗。而伞状计划的研究方式是同病异治，即把同一肿瘤所包含的不同基因靶点分类研究，对含有不同基因的同一肿瘤采用不同的治疗。所以究竟在“篮筐”和“雨伞”里装什么需要精准医学、个体化医疗和表观遗传的角度去深度研究、思考和实验。

来源：CSCO乳腺癌高峰论坛