安瑞芳谈：阴道微生态与宫颈病变

检验之星

安瑞芳 教授

【专家简介】：安瑞芳，妇产科主任医师,肿瘤学博士,博士生导师西安交通大学第一附属医院妇产科主任。西安交通大学第一附属医院妇产科学系副主任。主要研究方向： 妇科肿瘤（妊娠滋养细胞肿瘤）；生殖道感染性疾病，宫颈病变；中国医师协会妇产科医师分会常委；中华妇产科学会女性生殖道感染学组成员；中国妇幼保健协会妇女病防治委员会，副主任委员；中华预防医学会微生态分会妇产科学组成员；中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会   副主任委员；中国优生科学协会CSCCP常委；全国阴道微生态专家委员会委员；陕西医学会妇产科分会  副主任委员；陕西抗癌协会妇瘤分会  副主任委员；陕西医学会妇产科分会生殖道感染学组  组长；《中国妇幼健康研究》杂志  副主编；《中国实用妇科与产科杂志》  编委；《实用妇产科杂志》  编委；《中国计划生育和妇产科》杂志  编委；《国际妇产科杂志（中国版）》  编委；《现代肿瘤医学》杂志、《西安交通大学学报（医学版）》、《中国病毒病杂志》等特邀  审稿专家。擅长妇科肿瘤的手术与化疗、妊娠滋养细胞肿瘤、女性生殖器感染性疾病等。1985年毕业于华西医科大学医学系，从事妇产科医疗、教学、科研20余年，有扎实的妇产科专业理论及丰富的临床经验，对妇产科领域中的常见病、多发病及一些疑难杂症有独到的见解。现主要从事妇科肿瘤、妇科感染性疾病、宫颈病变，特别是妊娠滋养细胞肿瘤的临床研究工作。

阴道菌群
　　阴道分泌物可以分离出50多种微生物，包括细菌、真菌、病毒、原虫。92.5%的健康女性阴道内可以检测到H2O2的乳酸杆菌。
　　乳酸杆菌是阴道优势生理菌，可以维持阴道微生态平衡和抵抗下生殖道感染。具体机制为：第一、乳酸杆菌可以产酸、H2O2和其他抑菌物质；第二、进行空白占位（竞争粘附阴道上皮细胞）；第三、竞争营养物质（如糖原）；第四、刺激阴道产生局部免疫反应。

阴道微生态
　　微生态学是指研究正常微生物群与其宿主相互关系的生态学分支，其核心是正常微生物群。女性阴道微生态是非常灵敏的系统，容易受到内源性和外源性因素的影响而发生改变。
　　阴道微生态的组成部分包括：女性下生殖道特有的解剖结构、局部免疫、微生态菌群、内分泌调节，其中微生态菌群是阴道微生态研究的核心内容。
　　阴道微生态作为复杂的生态系统，随宿主年龄的变化而变化。月经周期、妊娠及不同身体条件下处于动态平衡状态，这种平衡有利于宿主的健康。研究发现，阴道菌群生态平衡的任何改变对疾病的发生和发展影响甚大，对疾病病程和定论起着举足轻重的作用。
　　影响阴道微生态的因素有很多，比如正常阴道微生态受外力、手术、分娩、不正确的阴道冲洗、不洁的性生活等影响，可破坏微生物群结构和解剖学的屏障功能；卵巢功能低下、全身性疾病、大剂量抗生素、抗肿瘤药物或免疫抑制剂的使用等，致使阴道菌群改变，而这些都可以造成阴道微生态失调，从而导至感染性疾病的发生——下生殖道炎症。

阴道微生态的评价系统
　　阴道微生态的评价是通过五方面形态描述，包括阴道菌群密集度、阴道菌群多样性、优势菌、机体炎性反应、原因菌，结合六项功能指标，如阴道PH值、过氧化氢、白细胞酯酶、唾液酸苷酶、β-葡萄糖醛酸酶、乙酰氨基葡萄糖苷酶，对阴道微生态环境进行了全面的评价。阴道微生态的正常指标（六项）为：1、密集度II~III级；2、多样性II~III级；3、优势菌，革兰阳性大杆菌G+b(L)；4、炎性反应，白细胞0-5个/高倍视野；5、PH值≤4.5；6、H2O2（-）。目前我们医院所使用的是由中华医学会妇科感染组推荐，江苏硕世生物科技有限公司研制开发的阴道微生态评价系统，该系统由镜检系统和功能学检测系统组成，自动化检测，全面分析阴道微生态平衡的主要影响因素，直击阴道感染发病根源。在对病情做出准确诊断的同时，还可以获得病人真实的健康状况，更好的指导治疗、评估预后，避免表面治愈及过度治疗。

临床研究对阴道微生态的探讨
一．阴道微生态与HPV感染
　　2006年Tanner 和Alexander提出，HPV感染的患者中厌氧菌的检出率是正常阴道菌群的10倍，尤其是普雷沃氏菌（prevotella）。

1. HPV感染导至阴道乳酸杆菌下降
　　韩国的一篇队列研究，探讨了阴道微生物菌群与HPV感染的相关性。结果显示：与HPV未感染组（平均77%）相比，感染组（平均47%）阴道乳酸杆菌百分比显著降低。尤其，在异卵双生双胞胎中，阴道微生物群中惰性乳酸杆菌的大量减少与HPV感染有关（P=0.03）。此外，HPV感染与许多阴道微生物种类密切相关，特别是梭菌属和纤毛菌属，其被认为是HPV感染的微生物标记。

2. HPV感染，阴道菌群更多样复杂
　　2013年，我国的一篇横断面研究，探讨了关于女性阴道菌群多样性与HPV感染的相关比较。其结果发现：与HPV阴性组相比，HPV阳性组菌群的多样性和组成更为复杂。而且，HPV阳性组的阴道加德纳菌和加氏乳酸杆菌检出率也高于HPV阴性组。从而得出结论：阴道微生态失衡可能作为HPV感染的协同因素，二者相互作用的深入研究，可以为宫颈癌早期病变的发展提供新的见解。

二．阴道微生态与宫颈癌前病变
１. 宫颈癌前病引起乳酸杆菌发生改变

　　宫颈癌前病变常常合并出血、坏死、宫颈管粘连、阻塞等，影响宫颈及阴道的生理防御功能，致使阴道内乳酸杆菌优势地位被大量其他菌群所替代。乳酸杆菌在数量上明显减少，即便是数量上不减少，其菌株和微生物特性也发生了根本性变化，造成阴道环境的失衡。

2. 乳酸杆菌是上皮内瘤变的进展因素
　　巴西某专家相关研究，探讨了低度上皮内瘤变（LSIL）和不明原因的上皮内瘤变进展的影响因素，以及相关细胞组织学问题。研究对象是细胞学诊断为（LSIL）和原因不明的上皮内瘤变患者。其中，2184例患者乳酸杆菌降低，214例患者进展为HSIL！
　　其研究结论得出：乳酸杆菌是LSIL或不明原因的CIN进展为HSIL的影响因素。

3. BV与CIN存在相关性
　　比利时专家的相关系统综述和meta分析的研究证实了，BV和CIN之间存在相关性，突出了阴道微生态失调在妇科各种并发症之间的潜在作用。

4. 微生态失调和HPV感染是宫颈癌前病变的危险因素
　　韩国的专家也对宫颈微生态和增加CIN的风险进行了相关研究。宫颈微生物群中以阴道阿托波氏菌、加德纳杆菌和惰性乳酸杆菌为优势菌，伴随卷曲乳酸杆菌的减少，可以增加CIN发病风险。这表明，微生态失调结合致癌性HPV感染可能是宫颈肿瘤的危险因素。

三．阴道微生态与宫颈癌
1.阴道乳酸杆菌可以杀伤对宫颈癌细胞
　　伊朗专家曾做了相关伊朗，探讨正常细胞和宫颈癌细胞对阴道乳酸杆菌反应的区别，以及其是否受PH和乳酸影响。
　　众所周知，宫颈癌与HPV感染相关，但大多数HPV感染在短暂或间歇感染后，逐渐被清除。因此，以乳酸杆菌为主的微生物群等因素肯定与HPV感染后进展为宫颈浸润癌有关。有报道显示，乳酸杆菌有抗肿瘤作用，且阴道乳酸杆菌也许可以预防宫颈癌。
　　该伊朗专家的研究结论得出：常见的阴道乳酸杆菌对宫颈癌细胞发挥细胞毒作用，而对正常细胞则无影响，该细胞毒作用与PH值、乳酸无关。本研究支持将常见的阴道乳酸杆菌作为益生菌进行用药。

2. BV、CV和VVC与HPV感染相关
　　基于以上内容，我们也进行了相关研究。2015年6月，我们共收集了127例进行阴道微生态+HPV检测患者，年龄在22-65岁（多数在26-43岁），绝经期妇女6例。
　　检测结果：HPV（+）35例，HPV（-）92例，所有患者的临床表现主要是下生殖道感染症状。根据HPV感染与阴道微生态结果分析，最常见的菌群失调仍为BV、中间型BV、CV、VVC。HPV阳性时BV的发生率为17.14%，而HPV阴性时BV的发生率为9.78%，相差很多。同样，CV的发生率也是如此。HPV阳性时CV发生率为11.43%，阴性时为4.35%，差异具有统计学意义。但是，VVC则刚好相反，HPV阳性患者，VVC的发生率为5.71%，而阴性者发生率则为14.13%，这个可能与我们的研究样本过少有关，但是我们的研究仍在进行。
　　我们的研究显示，菌群失调在所调查患者中占19.69%；中间型BV在生育年龄女性发生率较高；BV、CV和VVC与HPV感染有一定关系。而其他研究显示，阴道PH值增加与HPV感染相关。但是，我们的研究并未发现此现象。这应该是与样本量有关，需进一步观察。

3. 阴道微生态失衡可以导至宫颈癌
　　近年来许多研究表明，宫颈癌的发生与阴道微生态失衡有关！阴道乳酸杆菌减少，以及加德纳菌或混合性厌氧菌大量繁殖，产生了许多有害的代谢产物。此外，其他致癌因素，如HPV、人巨细胞病毒的感染等，联合作用于宫颈，加速了宫颈癌的发生发展。

4. 乳酸杆菌有望成为宫颈癌治疗的重要靶点
　　总体而言，女性阴道的优势菌种——乳酸杆菌，发挥着抗炎、抗肿瘤的作用。已有研究证明，乳酸杆菌的减少与CIN、宫颈癌的发生密切相关，但对宫颈病变影响机制的研究还很表浅，提示我们今后应从微观水平探讨乳酸杆菌及其代谢产物对宫颈病变的影响。随着宫颈病变防治方法不断发展和完善，乳酸杆菌将在其发生、发展、转归的各环节中发挥更加重要的作用！

来源：中国妇产科在线  作者：付珺