肺癌早期诊断方法大汇总（上）

检验医师

　　肺癌的血清肿瘤标志物检查

　　近年来，肺癌的肿瘤标志物（tumor marker, TM）研究十分活跃。肺癌常用的肿瘤标志物很多，根据美国NACB准则，这里主要介绍神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）等几种比较肯定的肿瘤标志物。

　　表1  国际上不同专家组对肺癌标志物应用的建议

　　注：EGTM（欧洲肿瘤标志物专家组）；NACB（美国临床生化学会），NR（未发表意见）

　　1.神经元特异性烯醇化酶（NSE）

　　烯醇化酶的一种同功酶，目前认为它是小细胞肺癌（SCLC）和神经母细胞瘤的肿瘤标志物。

　　烯醇化酶同功酶根据α，β，γ三个亚基的不同，可分为αα，ββ，γγ，αβ和αγ五种二聚体同功酶。α亚基主要存在于肝，肾等组织；β亚基主要存在于骨骼肌和心肌；γ亚基主要存在于神经组织。γγ亚基组成的同功酶属神经元和神经内分泌细胞特有，故命名为神经元特异性烯醇化酶，此酶在正常人脑组织中含量最高，起源于神经内分泌细胞的肿瘤组织也有异常表达，研究发现SCLC也是一种能分泌NSE的神经内分泌性质肿瘤。NSE分子量为87 000，pH4.7，是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解，主要作用是催化2磷酸甘油变成烯醇式磷酸丙酮酸。癌肿组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多，导至此酶在血清内含量增高。

　　参考值：<15μg/L，目前，NSE被公认为SCLC的最有价值的肿瘤标志物之一，它的敏感性为40%～70% ，特异性可达65%～80%，而对非小细胞肺癌的阳性率<20%。被广泛用于小细胞肺癌的辅助诊断、疗效监测以及与非小细胞肺癌的鉴别诊断。

　　2.癌胚抗原（CEA）

　　目前使用最广的肿瘤标志物，最初发现于成人结肠癌组织中，1965年由Gold首先报道。

　　CEA是一种结构复杂的可溶性糖蛋白，分子量约为180 000， 胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏，出生后明显降低。胃肠道恶性肿瘤时可见血清CEA 升高，在其他恶性肿瘤患者的血清中也有升高。因此，CEA 是一种广谱肿瘤标志物。

　　参考值：血清＜5μg/L ， CEA对肺癌的发现，特别是肺腺癌和大细胞肺癌阳性率高，可达70%，明显高于肺鳞癌；在非小细胞肺癌明显高于小细胞肺癌，并且TNM分期越高，血清CEA水平也越高。在肺癌引起的胸水中， CEA的阳性率高达75%。CEA对疗效判断及预测复发也具有重要的临床意义。吸烟者CEA可以升高，估计33%的吸烟者可＞5μg/L。

　　3.胃泌素释放肽前体（ProGRP）

　　胃泌素释放肽（GRP）相对稳定的前体。是近年来发现的一种新的SCLC肿瘤标志物，它不仅可用于SCLC的早期发现，还有助于判断疗效及肿瘤复发。

　　胃泌素释放肽（GRP）最早是1978年从猪胃细胞分离出来的一种胃肠激素，广泛分布于哺乳动物胃肠、肺和神经细胞。一些研究认为，小细胞肺癌具有神经内分泌特征，肿瘤细胞释放GRP，并且可刺激SCLC细胞生长。但由于其在血清中不稳定，易被降解，半寿期约2min，很难测定其血清浓度。而ProGRP位于胃泌素释放肽的前端，由27个氨基酸组成，在血液中较为稳定。已知ProGRP有三种分子结构，但其羧基末端有一个共同序列区即胃泌素释放肽前体片断31－98（ProGRP-31~98），在血液中稳定表达，是测定小细胞肺癌的良好标志物。

　　参考值：ProGRP的 cutoff值各家报道不一，有＜40 ng/L，也有＜100 ng/L。国内外的研究表明，ProGRP对小细胞肺癌检测的敏感性、特异性和可靠性方面均优于 NSE。Molina的研究表明，ProGRP、NSE在SCLC的阳性率分别是73%、64%， ProGRP和NSE联合应用时阳性率可达88%，提高了小细胞肺癌早期发现可能性。而且对化疗反应、疗效评价、病情监测和肿瘤复发都提供了有价值的信息。

　　4.细胞角蛋白19片段（CYFRA 21-1）

　　相对较新的肿瘤标志物，用抗细胞角蛋白19片段的两个单克隆抗体进行测定。免疫组织化学研究表明，肺癌中富含细胞角蛋白19片段，CYFRA 21-1是NSCLC最灵敏的肿瘤标志物。CYFRA 21-1只代表细胞角蛋白19片段，比组织多肽抗原（TPA，细胞角蛋白8、18、19混合片段）具有更高的特异性。

　　参考值：< 3.3ng/ml。大量研究表明CYFRA21-1是一种对NSCLC最敏感的肿瘤标志物，尤其对肺鳞癌更是如此。CYFRA 21-1对肺癌（不分组织学类型）的敏感性最高，约47%；肺鳞癌达70%以上，远远高于CEA （18%），对NSCLC的早期发现、疗效监测和预后观察均有重要价值。

　　5.鳞状细胞癌抗原（SCCA）

　　一种分子量为42 000的糖蛋白，最早是从宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来，属于肿瘤相关抗原TA-4的亚段，存在于在于宫颈、头、颈、食管、肺和皮肤等部位的肿瘤中，是一种较好的鳞癌肿瘤标志物。

　　参考值：< 1.5μg/L ，SCCA是肺鳞癌较特异的标志物，肺鳞癌患者中 SCCA阳性率为 40%～55%，在其他类型的肺癌中阳性率极低。尽管SCCA的敏感性要低于肺癌的其他标志物，但特异性比较高。

　　肿瘤标志物对肺癌的鉴别诊断、病理分型、疗效评价、预后判断有比较重要的意义。但至今尚未发现一种特异性、敏感性均十分理想的肺癌肿瘤标志物，联合检测有助于提高对肺癌的诊断价值。美国NACB推荐有关肺癌的肿瘤标志物联合检测方案，见表2。

　　表2：根据肺癌病理学特点NACB推荐的肿瘤标志物

来源：医学界肿瘤频道  作者：Youlin