【ctDNA】癌症“指纹”系列之血液中散落的信息密码

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癌症是基因病——在几十年前，有些科学家就已经认识到了这一点：1986年，来自意大利的诺贝尔奖得主Renato Dulbecco在谈到为什么一定要测定整个人类基因组序列的时候说：这是打赢对癌症战争的唯一途径。在2011年与世长辞之前，改变世界的乔帮主 Steve Jobs一直在接受美国一家基于基因组测序的癌症个性化诊治公司的治疗。谈到这项技术，他说：“我要么是第一个能够摆脱癌症的人，要么会是最后一个因为癌症而过世的人。”

他们是对的，但是可能超前了一点：癌症基因组远比我们想象的复杂，我们获得了这个凶神恶煞的一部分密码，但是如何解密却是一个巨大的工程。幸运的是我们走对了路，癌细胞的基因组里面确实发生了巨大的变化。上世纪80年代，人们在肿瘤组织中发现了TP53的突变，这是在所有癌症中最普遍存在的一个基因突变：有45%以上的癌症基因组里TP53都发生了突变。TP53实际上是一个抑癌基因，它就像是一个分子开关，严格控制着细胞的生长增殖，那些由于TP53突变而失去控制的癌细胞因此就获得了无限增殖的能力；还有一些基因叫原癌基因，比方说KRAS是一种激酶，某种突变形式会让它获得持续的激活，从而使癌细胞失控。像TP53和KRAS这样的肿瘤相关基因目前总发现了几百个，几乎每个癌症病人的癌组织中都会发现这些基因中的某几个发生了突变。不要以为科学家们只是好奇，发现这些突变是有非常重大的临床指导意义的——EGFR在非小细胞肺癌中突变率并不高（10-35%），但是科学家由此开发出专门针对EGFR突变的靶向药物，已经造福了无数的携带该突变的癌症病人。

癌细胞会将自己的DNA释放到血液中，随着癌细胞DNA一并释放到血液中的，是它们所携带的各类突变——而这些突变，就是我们识别癌症的密码。大体来说，这些密码包括点突变（SNV），短的插入缺失（InDel），拷贝数变异（CNV），结构变异（SV）等等。我们知道，血浆中的 cfDNA，只有一小部分（平均5-10%）是来自于癌细胞，这就相当于把密码信息稀释了十倍甚至几十倍，那么我们还能识别这些密码吗？

科学家给出的答案是肯定的：在几乎所有种类的癌症中，都检测到了ctDNA所带有的标志性突变，并且肿瘤越晚期，病情越严重，肿瘤的恶性程度越高，ctDNA特有突变的频率就越高。一项针对15种癌症进行的ctDNA测序研究显示，分别有47%，55%，69%，82%的I-IV期癌症病人中能检测到高于一定频率的ctDNA突变；而另一项使用更高灵敏度测序技术的研究则表示，对于II期以上的病人，均能100%检测到突变。

图2 不同分期癌症的ctDNA检出情况

该研究组还比较了不同种癌症中检出ctDNA突变的比例，结果发现不同的癌症有较大的差异，卵巢癌，结直肠癌等几乎能百分之百检测到ctDNA，而脑肿瘤的检出率不到10%——这或许和不同组织的特性，如血脑屏障有关。

肿瘤是有异质性的，同一个肿瘤的不同部位基因组是有差异的，同一个病人的原发癌和转移癌基因组也是有差异的——但是它们将ctDNA释放进的是同一个血液循环系统——这也就意味着，ctDNA比单独一块肿瘤组织有更好的代表性。一个研究小组分析了一个有多处肿瘤的病人，证实ctDNA确实来自于所有的肿瘤组织，甚至有的还有可能来自于影像学观察不到的微小癌肿。

在科研界，对ctDNA的解密工作正在紧锣密鼓热火朝天的进行着，科学家们尝试了各种各样的手段，发明了各种各样的新技术，以期能最大化的将ctDNA带给我们的信息利用起来。

来源：第一预防