【独家】Diana：IVD企业筹建系列之十：产品标准的制定

diana_zhang

IVD企业筹建系列之十：产品标准的制定

        一个全新的IVD产品在进入市场前需要经过产品研发、临床评估、注册审批的环节，在这些环节中需要研发人员针对拟开发的产品做出大量的研究工作，其中最重要的一项工作就是制定产品的标准。那么什么是企业标准？企业标准和行业标准、国家标准又有着怎样的关系？企业标准和现行注册管理办法中要求提交的注册资料：产品技术要求是怎样的关系？对于一个特定的产品要如何制定其标准？……我想这样类似的问题也许你还可以提出更多。

      现在我们就围绕着这些问题来讨论一下关于产品标准的制定。在讨论这个话题前，我们需要区分清楚几个概念：

一、标准的层次

       1、国家标准：是指由国家标准化主管机构批准发布，对全国经济、技术发展有重大意义，且在全国范围内统一的标准。国家标准是在全国范围内统一的技术要求，由国务院标准化行政主管部门编制计划，协调项目分工，组织制定（含修订），统一审批、编号、发布。法律对国家标准的制定另有规定的，依照法律的规定执行。国家标准的年限一般为5年，过了年限后，国家标准就要被修订或重新制定。此外，随着社会的发展，国家需要制定新的标准来满足人们生产、生活的需要。因此，标准是种动态信息。国家标准分为强制性国标（GB）和推荐性国标（GB/T）

       2、行业标准：在全国某个行业范围内统一的标准。行业标准由国务院有关行政主管部门制定，并报国务院标准化行政主管部门备案。当同一内容的国家标准公布后，则该内容的行业标准即行废止。

行业标准由行业标准归口部门统一管理。行业标准的归口部门及其所管理的行业标准范围，由国务院有关行政主管部门提出申请报告，国务院标准化行政主管部门审查确定，并公布该行业的行业标准代号。行业标准分为强制性标准和推荐性标准。

        3、地方标准又称为区域标准： 对没有国家标准和行业标准而又需要在省、自治区、直辖市范围内统一的工业产品的安全、卫生要求，可以制定地方标准。地方标准由省、自治区、直辖市标准化行政主管部门制定，并报国务院标准化行政主管部门和国务院有关行政主管部门备案，在公布国家标准或者行业标准之后，该地方标准即应废止。地方标准属于我国的四级标准之一。

       4、企业标准：企业标准是对企业范围内需要协调、统一的技术要求，管理要求和工作要求所制定的标准。企业标准由企业制定，由企业法人代表或法人代表授权的主管领导批准、发布。企业标准一般以“Q”标准的开头。

上述四个层次的标准是依据适用范围对标准进行的层次划分，各层次之间有一定的依从关系和内在联系，形成一个覆盖全国又层次分明的我国标准体系。企业标准虽然是我国标准体系中最低层次的标准，但这不是从标准的技术水平的高低来划分的。

二、从药品标准中延伸的概念

       下面这两个概念都是来自于药品，也许有的同行听说过这两个概念，也许有的同行在工作中也在使用这两个概念，他们分别是：产品放行标准和产品货架期标准。这两个标准的表述均来着ICH Q1A的文件，其原文和翻译如下：

       1、产品放行标准（Pecification Rlease）： The combination ofphysical, chemical, biological, and microbiological tests and acceptancecriteria that determine the suitability of a drug product at the time of itsrelease（结合物理、化学、生物和微生物试验和验收标准，确定药物在放行时适用）。

        2、产品货架期标准（Specification - Shelf life）： The combinationof physical, chemical, biological, and microbiological tests and acceptancecriteria that determine the suitability of a drug substance throughout itsre-test period, or that a drug product should meet throughout its shelf life（规范--保质期：物理、化学、生物、微生物检测和验收标准，确定药物在其有整个储存寿命期均应满足的）。

       我们从药品的这两个概念中看出来对于一个特定的药品来说，其实是有两个标准的，在企业内部执行的是产品放行标准，而对于市场来说执行的是货架期标准。对于这两个标准之间的关系，国家药监局药品审评中心给出了一个明确的概念：质量标准作为进口药申报资料中极为重要的一项内容，是注册标准制定的根本依据。通常情况下，进口药在原生产国执行两种标准，即出厂标准（亦称放行标准）和货架期标准。出厂标准是药品出厂检验时使用的标准，货架期标准是指产品在有效期内执行的质量标准。一般而言，出厂标准的要求严于货架期标准。

从上面这些资料中我们可以归纳出这样的逻辑关系：

1、 对于一个特定的产品来说一定有一个产品的质量标准对其进行规范；

2、当这个产品在一个行业中普遍生产时，由行业专家制定相应的行业标准，这时候所有生产这个产品的企业都应该自觉的遵从行业标准，制定不低与行业标准的企业标准；

3、同样道理，当某个特定产品在国家有较多的企业生产，或者国家认为有必要对其进行质量控制的时候，所制定的国家标准也是企业所必须遵从的，企业应根据国家标准制定不低于国家标准的企业标准；

4、由于IVD产品是有有效期的产品，为保证产品在有效期内其质量不低于其标准，在企业内部应执行更为严格的企业放行标准，而其市场应遵从其货架期标准即产品注册标准。

三、产品注册标准和产品技术要求的关系

       在2014年医疗器械法规调整前，产品注册获得批准后，其提供的标准被称为注册标准，通常企业的货架期标准即为产品注册标准。也有很多企业没有重新制定企业的放行标准而使用产品注册标准作为产品放行标准，这样对于有效期较长的产品来说其放行标准相对宽松而货架期标准则相对严格了。

       在2014年医疗器械法规进行了调整之后，产品注册时提交资料为：产品技术要求。获得批准的产品这时候就没有产品注册标准的说法，取而代之的是产品技术要求。产品技术要求不等同与产品注册标准，产品标准和产品技术要求大体上是一致的，但有一些条款如包装运输、产品说明书标签等章节删除了。

        我们在上面介绍了这么多的基本概念，就是希望大家在制定产品标准前能够清楚的了解有关标准的各项要求。下面我们来介绍一下有关一个特定的产品要如何设计其产品标准。

        我们都知道产品从原材料采购进入仓库经过生产加工成为产成品再销售出去，对于像IVD这样类别的产品来说，其对物料、半成品或成品都需要进行检验，这就需要对其制定质量标准。所以一个企业的质量标准一定包括了原材料、半成品和成品这三个主要的部分。我们就这三个部分分别来介绍。

四、原材料标准

        原材料是指企业用于制造产品并构成产品实体的购入物品，以及购入的用产品生产但不构成产品实体的辅助性物资等。原材料可分为：原材料及主要材料、辅助材料、修理用备件、包装材料、燃料。对于企业来说原材料有很多不同的东西，原则上我们需要对每项原材料建立标准。

        1、主要原材料：在百度百科上面这样定义原料及主要材料：指经过加工后，构成产品主要实体的各种原料、材料等。从这个定义的字面上我们不难看出，只有那些真正参与到产品的制造过程且构成了产品的实体的主要部分，对产品的物理、化学性能起到关键作用的物料我们才定义为主要原材料。

主要原材料需要根据原材料的性质制定详细的原材料检验标准，且应逐批的严格执行标准检验工作。主要原材料的质量标准至少应包括：物理性能指标（外观、气味、溶解性等）、技术性能指标（紫外、红外、含量、杂质限度等）、检验方法、有效期及复验期、保存条件及保存方法、抽样及检验规则等。这些指标的具体限定值应根据产品研发阶段对主要原材料的研究进行设定，而且还需要根据产品生产过程中的原材料质量分析数据进行验证和调整。

        2、辅助材料：百度百科这样定义辅助材料：指间接的用于生产制造，在生产制造中起到辅助作用，但不构成产品主要产体的各种材料的总称。

在IVD产品中构成各种缓冲液、包被液、清洗液等等过程溶液以及产品配方中所需要用到的化学试剂等等物料通常被认为是辅助材料。这些辅助材料通常具有结构稳定、清楚的特点。所以，对这样的辅助材料建立其质量标准时应根据企业对这次材料的预期使用用途，结合企业的承检能力来综合考虑其质量标准的各项指标设立，当然这些质量指标的设立的前提也是要保证其辅助材料质量的可控性的。

       3、包装材料，根据其是否与药品接触又被区分为内包装材料和外包装材料。

选择内包装材料时应注意其与内包装物之间的相容性的问题，在研发阶段应对内包装材料进行详细的研究，我们在这里就不累述了。在日常的进料检验中的技术要求应以满足质量控制为目的。

       4、修理用备件、燃料等材料，这些材料同样需要经过采购、入库等环节，但这些材料的使用是在特殊的过程中，例如备件是为设备配置的，而燃料是消耗品。这些都属于生产性物资，但这些材料可以不建立标准进入QC检验（如果需要可以建立标准由使用人自行检验）。

五、成品标准

       我们先将成品标准在这里稍微啰嗦一下，其实在文章的开始我们就已经很清楚的了解了成品标准的设立应根据产品技术要求要高于其要求确定企业的成品标准，因为我们这里提到的成品标准是指产品的放行标准。同样对于产品放行标准至少要包括：物理性能指标（外观、性状、装量等）、技术性能指标（准确度、最低检出限、线性、重复性、批间差、分析特异性、稳定性等）、检验方法、有效期及复验期、保存条件及保存方法、抽样及检验规则等。

六、半成品标准

       半成品在很多IVD企业中都存在，例如分装后的各液体组分、包被好的酶标板等。这些半成品有时又被称为过程品、中间品，在IVD企业中对于这样的过程品没有特别严格的限制，甚至很多企业没有设立中间品仓库，所以我在这里还是沿用了过去大家比较习惯的称呼：半成品。

       对于半成品因为是前一个生产过程的结束，而后一个生产过程还没有开始，过程可以在这个阶段进行停留，所以通常遵循质量管控的原则，在这个节点上设立检验环节成为半成品检验。半成品的检验应区分与成品检验，因为半成品还处于一个未完成的过程，还不能完全反应一个产品的各项技术指标，特别是这个产品如果有多个组分的话。半成品检验应该更加侧重于反应生产过程中对生产过程的控制，通过半成品检验防止和杜绝不合格半成品进入下道工序。所以，半成品的检验项目应该更加倾向于过程控制。对于大多数IVD产品来说由于其生产过程相对简单，控制环节和关键工序并不复杂，所以半成品检验的目的就是进一步证实生产的各项工艺指标、工艺参数和工艺要求被严格执行了，并能够及时发现生产偏差减少浪费。所以半成品的检验指标应该与生产环节更加贴近，例如：外观、含量、批内均匀性等等。

       说了这么多，不知道大家是否理解了一个标准是如何被制定的。可能没有经历过几个品种的质量标准的建立还是觉得这些东西都很理论化不好操作。那么对于一个新手来说，要如何做到可以合理的建立一个具体产品的标准呢？我觉得要做到多看，首先大家要多看标准，看看人家在一个原材料、包材、成品的标准中都设立了哪些指标；其次要多想，多想想为什么人家要设立这些指标，这些指标和这个待测物直接有哪些关联，还有这些指标的检测所用的方法的优劣，是不是有更好的方法来代替它，大家要清楚的记得，技术是不断进步的，实验室永远可以使用最新最好的技术，但这是需要成本的；最后就是要多写，在你所负责或参与的品种中，有哪些材料、成品需要建立标准，如果我写这些标准要怎么写，我写出来的东西为什么和现行的不一致，差别在哪里？他这样写有什么好处？只有不断的去思考和动手写标准，才能真正的体会到一个标准建立对产品质量的影响，才能不断的提供自己的业务能力。

本系列文章独家专供小桔灯网站优先发布

此文系作者原创，转载请注明出处：小桔灯网。原文链接http://bbs.iivd.net/thread-17873-1-1.html

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谢谢楼主 ，好好学习一下

yuhao_anda

无敌的diana姐姐

balabala

以后可以多参与讨论。。天天进步。。

diana_zhang

帖子发了之后，大家在群里小窗开始提问题。
首先，我非常感谢大家对我的帖子的关注
我想我需要郑重声明，帖子中写的内容均代表我的个人观点，也是我工作一些心得。如果大家需要找到帖子内容的法规依据还请各位自行查阅法规。谢谢。

diana_zhang

我把部分小窗提出的问题，有共性和代表性的问题，贴出来分享给大家。也希望大家可以踊跃在这里讨论。谢谢。

关于半成品检验，是大家讨论最多的话题。我想在这里要和大家讨论一下。

一、关于半成品和中间品的定义
这两者的定义我在百度百科上面查到，这边贴出来分享给大家


半成品，是指经过一定生产过程并已检验合格交付半成品仓库保管，但尚未制造完工成为产成品，仍需进一步加工的中间产品。不包括从一个生产车间转给另一个生产车间继续加工的自制半成品以及不能单独计算成本的自制半成品，这类自制半成品属于在产品。


一种产品从初级产品加工到提供最终消费要经过一系列生产过程，在没有成为最终产品之前处于加工过程中的产品统称为中间产品。如棉花是初级产品，投入生产过程后得到的棉纱、坯布、色布及裁剪的服装面料等都是中间产品。


从这两者的定义，我们可以看出，对于一个特定的产品，其实半成品和中间产品都是一个过程中的产品，我认为并不具有严格的区分价值。如果愿意可以统称为--中间产品。但为了与帖子统一，我这里还是沿用了过去一贯的称呼--半成品。


二、关于半成品的检验标准
一个特定的产品是否需要设立半成品标准并对半成品进行检验，除了法规要求之外，更多的应该是企业从其自身产品的生产过程进行考虑，中间产品的检验更多的是应该反应生产过程的控制是否严格依据工艺要求。
有些产品可能在生产的过程中就是没有半成品的，例如培养基预制平板这类产品，确实是没有半成品和半成品检验这个做法。
但大多数的IVD产品其实还是有半成品的，而且这个半成品也是可以停留下来的，那么针对这样的产品，企业不愿意设立半成品检验，无外乎这样的可能性：
1、没有找到更好的区别于成品质量标准的半成品质量标准，其半成品标准就是将成品的放行标准在原封不动的抄一遍，那么到了检验环节这样就造成了资源的浪费（人力资源和检验成本）
2、觉得IVD产品的生产工艺简单，过程没有必要进行控制，成品控制就好了，甚至翻阅一下公司的历史，几十年都没有过报废，那么就更加没有必要进行半成品检验。


要不要进行半成品检验，要检验哪些指标、如何进行检验都需要考虑公司的实际情况。但对于那种不断在纠结于各种概念的做法，我本人不是很赞同。但这也仅是我的观点。

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