美国心脏协会（AHA）年会在芝加哥召开，万众瞩目IMPROVE-IT

幸福侠侣

一年一度的美国心脏协会（AHA）年会日前在芝加哥召开。这个会议尽管非常庞大，也会有很多重要信息公布，但今年AHA的核心是IMPROVE-IT。就跟今年世界杯一样，虽然有很多激动人心的比赛，但大家主要关心梅西是否能拿冠军。遗憾的是也和今年世界杯中梅西拿个金球但没有金杯的命运相似，我认为IMPROVE-IT的结果顶多是能为默克强词夺理提供一些摸棱两可的数据，不可能再现当年他汀药物的辉煌。

首先介绍一下大背景。最早怀疑胆固醇可能是心血管疾病的风险因素来自一个叫Framingham的实验。这个实验从1948年开始，观察麻州一个叫Framingham的小镇居民的心血管发病和血液指标的关系。经过40年的观察发现总胆固醇和心血管事件有很大关联，但这个关联并不是很清楚。首先女性的心脏病和胆固醇水平无关（但他汀对女性却有效），其次胆固醇和饮食中胆固醇含量无关，最后这个胆固醇是总胆固醇，即LDL和HDL的总和，而不是现在关注的LDL。早期的降低胆固醇手段主要是通过饮食。70年代一个叫做Heart-Diet Pilot的实验发现富含多不饱和脂肪酸饮食可以降低10%总胆固醇。80年代一个历史上最大的生活方式临床实验，MR-FIT，发现通过严格饮食（大幅度减少胆固醇摄入），高强度宣传戒烟，严格控制血压并没有比一般控制人群更有效地降低胆固醇和心血管死亡。这些早期的研究表明通过生活方式降低胆固醇效果非常有限。后来陆续有了一些药物，但降低胆固醇效果一般，副作用很大，几乎没有心血管保护作用。

他汀的出现彻底改变了这个状况。他汀不仅比饮食和老药更有效地降低总胆固醇，还可以选择性降低LDL。更为重要的是他汀药物可以降低心血管事件。他汀药物的成功使多数人坚信降低LDL可以降低心血管事件。对于他汀不能很好控制或对他汀不耐受的病人寻找其它机理药物就成了一个重要的研究方向。Zetia就是在这个背景下发现的。有趣的是当时先灵保雅的科学家是想通过抑制乙酰辅酶A胆固醇转移酶达到降低胆固醇的目的，后来发现抑制这个酶和体内降低胆固醇无关，即新药研发常遇到的PK/PD分离。多数情况下大家会认为这是off-target疗效，项目就该停了。但先灵的科学家这次选择相信了PD部分，最终找到Zetia。数年后才弄清Zetia是通过抑制小肠胆固醇吸收而起作用。2002年，FDA根据Zetia的降LDL作用批准了Zetia（和他汀联用可以再降低~20%的LDL）。但Zetia并没有数据显示能降低心血管事件，这个IMPROVE-IT就是为了研究Zetia的这个疗效。

2008年Zetia和辛伐他汀的复方Vytorin在一个叫ENHANCE的实验中未能比辛伐他汀更有效地降低动脉血管内膜厚度，令投资者倒吸口冷气。IMPROVE-IT从2005年开始招募病人，共有18000人参与。预期辛伐他汀组的LDL应该在70mg/dL，加入Vytorin后应该在55mg/dL。如果疗效显著应该提前终止，一直到今天说明疗效不会太好。现在默克已经看到数据，并在上周发表声明说IMPROVE-IT结果不会对Vytorin造成损害，但这些公关都是职业语言学家，具体是怎么解释还得下周才能清楚（比如默克可以说Vytorin专利马上要过期所以阴性结果也不会损害Vytorin。当然这是我的小人之心，默克不会这么无耻）。

上周新英格兰医学杂志发表一篇文章发现NPC1L1（Zetia的靶点）失活变异者心血管病发病率低，但这是终生抑制NPC1L1的结果，和IMPROVE-IT那些60岁以后才开始抑制的人有本质不同。胆固醇的生物合成有32步，这对生物体来说是个巨大的投资，所以一点不奇怪胆固醇有非常重要的功能，并不是越低越好。IMPROVE-IT的结果对Vytorin可能已经没有太大影响，但对其它降LDL药物，尤其是PCSK9抑制剂将有深远的影响，这些事情我们下周再说。

来源：美中药源