无创血糖仪开始冲击传统血糖仪

检验之星

图1 NEC开发的正处于技术开发阶段、尚未商品化的原型——健糖宝		图2 测量者把手掌的大鱼际部位紧贴在健糖宝正面下部的红外检测口，开始测量血糖值。

目前中国的血糖仪市场大约为25亿-40亿元人民币之间。市场份额的格局为：外资两大巨头强生和罗氏公司占据着市场份额头两名的明显优势，合计份额超过60%。而仅在中国境内销售的，就有超过30家不同的品牌，其中三诺、怡成等都是国内厂商中的大牌，鱼跃医疗也想凭借高性价比和渠道优势开始发力。目前该行业的盈利模式是：血糖仪几乎成本定价，以试纸赚钱。

以三诺生物为例，该公司2013年报显示，报告期内实现主营业务收入4.48亿元，其中血糖测试仪收入为9710.13万元，血糖检测试纸收入3.5亿元。平均销售毛利率65%左右，而这主要来源于试纸。

根据以上的血糖仪行业情报分析，大家发现了什么问题没有？对，如果无创血糖仪真的马上就来临，那么将摧毁一大块现有的血糖仪市场，因为他们都是有创检测，靠的是试纸赚钱，而无创检查是不需要用试纸的，釜底抽薪式的替代啊！可是为什么这些厂商并没有如热锅上的蚂蚁一样坐立不安，而是几乎没有什么反应呢？因为无创测血糖在技术上的确很困难，下面就为大家介绍一下它的发展历史。

早在半个世纪前，科学家就开始对这一问题进行了持续研究，传统的血糖无损检测方法。

寻找血液替代物

常见的方法有测血液代替物（唾液、汗、尿液）中的葡萄糖浓度，但有部分研究表明：所测得的葡萄糖浓度与血糖浓度无明显相关性。而另一种方法是通过皮肤轻度腐蚀，去除表皮障碍，加负压连续抽取的方法，测组织间隙液的糖浓度，进而通过算法反向推定血糖浓度。不过这仍是一种轻微有损的检测方法，利用与体外测量相结合的微渗透技术，所测葡萄糖浓度与血糖浓度相关性确实比较好，但检测过程中操作技术要求高，测量复杂，不适用于普通临床使用。

使用生物传感器

20世纪60年代，酶电极作为电化学传感器，首次被提出来应用于此，而这是血糖无损检测的最早报道，后来又出现了光学传感器，经过几十年的研究，生物传感器已成为一个相对成熟和研究比较充分的领域，而且符合临床的迫切需要。

生物传感器一般分为电化学传感器和光学传感器。电化学传感器分为两类：体外传感器 （皮肤表面的传感器） 和可植入皮下的传感器，其工作原理为：测量与被分析物质浓度成比例变化的物理量。不过电化学传感器只能在有限的范围内使用，还没能真正应用于临床。

至于光学传感器的工作原理分为光吸收、光反射和光散射3种。但传感器测量值一般小于静脉血血糖值，且光源的高能量辐射可能导至分子水平的细胞受损。所以光学传感器的方法也没有用于临床。

利用光谱测量

这是一种公认的进行液体中溶质定量测定的方法。通过口服一定量的13C标记葡萄糖，在外加磁场下测其声共振或磁共振谱，可给出一些预测。但仪器设备复杂，占用的计算机容量巨大，近年一些研究小组利用Fourier变换Raman光谱进行了血糖无损检测。

国际上研究最多的是用Fourier变换近红外光谱的（FT-NIR）疗法。德国的Heise 和美国的Arnold等都做了大量工作，进行了深入研究。测量方法分为透射谱和反色谱。德国的Heise等首次用ATR（衰减全反射）技术测量了人体血浆和血液中的葡萄糖、蛋白质、胆固醇、尿素、尿酸和甘油三酯等组分的浓度。

由于近红外计算容易受到溶液中其他成分变化的影响，Herise经过研究后认为：对血糖检测选择性最好的是中红外光谱。Fourier变换中红外（FT-IR）光谱）在中红外区能够获得更好的效果和信息，而且葡萄糖在中红外区有特征性吸收峰，可以适用于体外检测。但该方法由于机器过大，使用成本过高，临床无法推广。

能量代谢守恒法

该方法是今天介绍的主角。

根据能量代谢守恒法的有关理论， 应用温度传感器、湿度传感器、辐射传感器和血氧模块采集手指表面的生理信号， 可以采用DSP（数字信号处理器）设计并制作便携式无创血糖检测仪。

在接下来的研究中， 首先采用MEMS技术将多种传感器集成化， 提高传感器的检测灵敏度和信噪比； 其次进一步减小检测电路板的体积和重量， 提高可靠性， 降低功耗。最后继续改进无创血糖检测算法的数学模型， 将更多与血糖浓度有关的变量纳入检测的范围， 如手指表面粗糙度和角质层厚度等等。

从上述的方法可以看出，Google的隐形眼镜使用的是寻找血液替代物的方法测量血糖，但事实上这个方法在整个无创血糖发展史中处于一个很初级的阶段。在下面的几篇文章里，笔者会注意介绍这些方法衍生出来的产品，并探讨怎样才能让无创血糖仪真正进入我们的生活。

到目前为止，美国FDA仅批准过一款无创血糖仪上市——2001年批准Cygnus公司的Glucowatch上市，但是只作为附属医疗器械，在常规血糖测试方法外辅助使用，并且需要医生的处方。该产品目前已经退出市场不再销售，目前美国市场上暂无其他的无创血糖仪产品。欧洲市场上也仅有一两款通过CE认证的无创血糖仪，但市场反应冷淡。其他大部分厂商都处在研发阶段。

从原理上来看，无创血糖仪的检测原理包括光学频谱分析、皮下组织液检测法、射频阻抗分析等等。以下为几家代表厂商及其产品。

1.EchoTherapeutics公司的Symphony动态血糖监测仪

ECHO Therapeutics公司的Symphony血糖仪应用了皮肤透析方式采集皮下组织液的连续监测葡萄糖的方法。基本原理是使用一个电动研磨头处理皮肤表面，将角质层磨去，到达接近真皮的程度，形成一个大约一角硬币大小的圆形。再利用一个电化学传感器装置，将皮下组织液持续吸出来，测量其中的葡萄糖浓度。得到的数据以无线方式传输到电脑、显示屏或者智能手机。该产品可连续采集动态血糖数据，每个传感器探头使用寿命约24小时，主要针对住院患者使用。

ECHO公司最近一次临床试验在Thomas Jefferson大学医院进行，共有15名患者参加试验。试验中，除了ECHO公司的Symphony血糖仪，还使用YSI 2300 STAT血糖仪每隔30分钟采集动脉血样以测试血糖结果，共采集到1500个数据，与ECHO Symphony血糖仪得出的数值相对照。克拉克错误网格分析(CEG)表明，98.9%的数据为临床准确(A)，0.3%为良性误差(B)，综合A+B为99.2%。平均相对误差绝对值（Mard）为9%。

ECHO目前正在申请欧洲CE认证，计划成功后再申请FDA批准。

2.C8 MediSensors公司的光学血糖动态监测仪

美国C8 MediSensors公司的血糖仪采用光学方法（拉曼光谱法）连续测量血糖。该设备用一根腰带紧贴皮肤束在腰间，工作时仪器将一束单色光照射皮肤，并检测返回的频谱。血糖仪获取的测量结果会通过蓝牙方式发送至病患的智能手机。病人可以访问历史长达4个月的测量记录，并将数据下载至计算机，与照护人共享读数。C8MediSensors光学血糖仪也可用于设置低、超高血糖阈值，同时设置声音和振动警报。

C8公司2009年的一篇论文中提到其血糖仪的准确性的克拉克错误网格分析（CEG）结果为92%的临床准确和良性误差。

C8 MediSensors最近宣布其光学血糖监测仪已获得欧盟CE认证（也是附属医疗器械类），还将继续申请美国FDA批准。

3.以色列Integrity Applications

Integrity Applications公司成立于2001年，位于以色列的Ashkelon。该公司研制出一款无创血糖检测仪。该检测仪由主体和耳夹两部分组成，同时整合了超声、传导和热容三种检测技术，从而提高检测精度。该产品可用于1型或2型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前状态、糖耐量减退患者的血糖检测。

Integrity Applications公司的GlucoTrack血糖仪如上图所示，主要由主体和耳夹两部分组成，前者包括显示屏、操纵面板以及信号输出、接收和处理器，外形类似mp3播放器；后者由传感器和校正电路组成,使用者血糖信息由耳夹获取并传至主体部分进行处理后,使用者可方便地读取。

相比其他无创血糖仪产品，GlucoTrack同时采用了三种检测原理，以提高测量准确性，包括：

• 超声：使用超声技术检测声波穿过耳垂的速度，而音速收到耳垂毛细血管中的血糖浓度的影响。

• 电学：测量组织的电导率变化；

• 热量：检测组织的热量传输特征（类似清华的技术）。

  
  

Integrity Applications公司从2009年开始在以色列Soroka大学医学中心对116位患者进行临床试验，共取得2364个数据，与传统大型血糖分析仪对比，克拉克错误网格分析（CEG）表明，96%的数据为临床准确和良性误差。其中，59% A区（临床准确）, 37% B区（良性误差）,2% C区,2%D区，0% E区。平均相对误差（MARD）为23%。

2010和2011年，对24位患者进行了居家临床试验，共取得1306个数据。结果为97%的临床准确和良性误差。其中，54% A区，43% B区, 2% C区, 1%  D区，0% E区。平均相对误差（MARD）25%.

Integrity Applications公司希望在2013年获得欧洲CE认证，2014年申请美国FDA批准。

4.其他

Biocontrol Technology公司的Diasensor 1000，利用近红外光对皮肤的反射，从反射光强度变化，读出血糖值。美国FDA尚未批准，但欧洲已批准上市。

Samsung Fine Chemicals公司的Glucontrol GC 300，为近红外式便携式机，以电池为能源。测试时，患者只需将手指放在红外传感器上数分钟，即可得到结果。

CME Telemetrix公司的GlucoNIR，亦为近红外式便携机，液晶显示，电池能源，带通信口，能将测试数据下载至主机。

NIMOS的NIMOS(noninvasive monitoring system)，为皮下间质液型血糖仪，测试样品通过一个微型吸盘，从皮肤上吸取。吸盘内装有血糖传感器，并有电缆，与主机连接。

Inverness Medical Technology 的LifeGuide System，亦为一种皮下间质液型血糖仪，测试样品采集不用通常的手指法，而是通过手臂采集。

LifeTrac Systems的SugarTrac，为无创红外频谱分析型，此装置插在耳道上，并向鼓膜发射不同波长的红外光，然后，将不同波长的反射信号进行分析、计算，从而求出血糖值。设计者认为鼓膜微循环系统具有更多的血糖特征，故此，希望从鼓膜采集到的信号，能更精确地反映血糖值。

Megnetic Diagnotics 的Multi-analyte Meter，设计者试图用一种类似磁共振成像原理的装置，对手指、手臂或其他部位采集到的体液，用射频及磁场对体液中的分子进行分析。但目前仅处于试验室研究阶段，公司未宣布何时能进展到临床试验阶段。

OptiScan Biomedical公司另辟蹊径，设想利用糖分子在外界温度改变时的特征，来测试血糖。他们采用一个小型快速降温装置放在皮肤上，试图测出血糖值。目前也处于试验阶段，未见有新进展。

三.国内：清华精仪系开发的无创血糖仪

国内从事无创血糖仪研究较突出的有清华大学精仪系的唐飞、王晓浩、王东生团队。该团队的血糖监测技术是基于代谢热整合法——采用温度传感器、红外传感器、湿度传感器和光学测量装置，通过测量人体代谢产生的热量、血液流速、血氧饱和度，利用人体代谢产生的热量是血糖浓度、供氧量的函数，推算出血糖浓度。

清华的无创血糖仪目前正在解放军301医院进行临床试验，从已有的实验数据来看，测试结果与医院用大型生化分析仪测得的血糖值的相关系数达到了0.856。然而需要注意的是，该技术对测量时人体状态要求较高。该设备第一次进行临床试验时，相关系数只有0.4。研究人员认为主要原因是实验时间在冬季，室内外温差较大，病人测量时没有处在热中立带状态；另外，病人进入医院后一直在走动，没有休息，因而状态不稳定。

图：清华无创血糖仪实验结果

四.小结

1.无创血糖仪可以使糖尿病患者摆脱频繁刺破手指测血糖的烦恼，如果有一款精度可以接受的无创血糖仪出现，将具有广阔的市场前景。然而由于测量精度不理想等原因，目前大多数相关厂商都处于研发阶段，市场上还没有成熟的产品出现。FDA曾批准过1款，欧洲也批准过少数产品上市，但都是作为附属医疗器械，作为传统血糖仪的辅助，而不是替代产品。

2.虽然从精度上来看,无创血糖仪还无法取代传统的血糖仪，但是可以作为传统血糖仪的辅助，检测血糖水平的动态发展趋势，减少有创血糖检测的次数。