DNA双螺旋结构发现史

千姿百态

自沃森及克里克发现DNA双螺旋结构至今，已经过了整整61年，然而DNA结构的发展史依旧是人们津津乐道的话题。那么，并非化学领域专家的沃森与克里克究竟是如何克服重重困难，为我们带来这一重大发现的，对后人又有着怎样的启发呢？本文将带你领略这一发展史。

“脱氧核糖核酸结构图”，《自然》，1953-4-25，（图片来源：美国俄勒冈州立大学，Oregon State University）

1953年4月25日，《自然》杂志发表了一篇由沃森（Watson）及克里克（Crick）合着的论文，该具有里程碑意义的论文讲述了DNA的结构，而这个月正是该论文发表的第61周年。半个世纪过去了，这一发现却依旧令人着迷，其原因不仅在于其重要性，还在于1954年时，无论是沃森还是克里克都并不太可能做到这一点。2012年我曾为在斯德哥尔摩（Stockholm，译注：瑞典首都）举行的“诺奖周”（Nobel Week Dialogue ）写了一篇报告，主要谈论了令他们名留青史的具体原因：不是超群绝伦的智慧，也不是对某一学科知识的全面了解，而是他们的开明以及将这个疑团的各个方面拼凑在一起的坚持，下文即为该报告。

这一切还要从1953年，也就是双螺旋年说起。这一切到底是怎么实现的？这仍是个值得思索的问题。

科学常常被人们视为一系列复杂而深刻的见解抑或一场漫长的马拉松。公众对科学的认识大都持有这样的观点，比如诺贝尔奖通常是颁给某项艰巨而历时长久的项目，项目负责人凭借坚定的决心才坚持到底（譬如解开蛋白质晶体的结构），因某个受灵感启发而产生的创新理念而颁奖（比如制定狄拉克方程，Dirac equation），或者是为一个系列的工作而颁奖（如有机合成）。

但从某方面来说，上面这两种有关科学的观点都存在弊端，因为它们都没有弄清研究过程中存在的偶然性、不可预见性、不确定性以及主观性。实际上，科学界的马拉松运动员，即所有受启发的天才以及科学家，在最终顿悟前都需要经过一条曲折的道路，这条道路中有许多走不通的“死胡同”，有惊喜，有意想不到的重重障碍，更有算计及猜忌、有困惑及误解等等人为障碍。在我看来，一个囊括上述不确定因素的科学故事才真正体现了研究与发现的本质。这也是众多科学故事中，我最喜欢沃森与克里克发现双螺旋结构这一故事的原因。

这一发现之所以如此具有吸引力，正是因为它并不符合科学成就所强调的传统套路。战后那段阴郁的岁月刚见起色时，沃森与克里克正在剑桥，他们曾在那段热血沸腾的日子里刻苦工作。不过相较于如登山一样需要持久付出的科学工作，如马克斯•佩鲁茨（Max Perutz）解开血红蛋白结构这一终身事业，沃森与克里克的工作有着极大的不同。而相较于如爱因斯坦（Einstein）或是波尔（Bohr，译注：丹麦物理学家）那样灵光一闪而来的科学项目，尽管沃森与克里克在解开DNA结构这一谜团时也曾有过灵感，但那些灵感却被他们一一摒弃了。在化学领域，他们俩都不是专家，之所以能在这一领域闯出名气，很大程度上也都是因为发现了DNA的结构。并且，尽管他们知道构建出这一结构的大体步骤，他们却都不知道要解开这一疑团究竟需要做些什么。要成为这一领域的专家，他们还差得太远。

不过，这也成为了他们取得成功的关键。由于缺乏专业知识，并不清楚到底应该怎样解决这一难题，因此他们尝试了所有可行的方案。他们解开DNA结构这一过程既没有具体计划，又没有明确方向，还充满了不确定因素。克里克是一位晶体学家，他认为自己在30岁左右时就已经相当出色了。而沃森既是一位遗传学者又是一位野鸟观察家，他15岁时进入芝加哥大学（University of Chicago），那时还是个早熟而无礼的青年。与他们的许多同事不同，沃森与克里克都确信遗传物质是DNA而非蛋白质。然而，他们俩谁也不清楚解开DNA结构所需的基本化学知识：将碱基结合在一起的氢键，让磷酸盐电离并改变其几何结构的酸碱化学，以及互变异构规则，互变异构规则能让碱基以某两种可能出现的形式中的任一种存在，而这样的形式对分子结构的组成至关重要。不过，他们愿做虚心求学的学者，他们不断摸索、虚心求教、历经千辛万苦，最终成功地走出了概念的密林。他们学习了所有解开DNA结构所需的化学知识，而克里克又早已具备晶体学知识。

最重要的一点在于他们建立了模型。如今，分子模型已成为生化研究的中流砥柱。包括我在内的建模者也能在电脑屏上构建出极具魅力的三维蛋白质及小分子图。不过，50年代的建模技术还并不成熟。讽刺的是，这一建模技术的首位采用者是沃森与克里克公认的竞争对手——化学家莱纳斯•鲍林（Linus Pauling）。人们普遍认为鲍林是20世纪最伟大的化学家，他曾将建模技术成功地运用于蛋白质结构的构建。鲍林曾到牛津大学进行访问，期间他因重感冒卧病在床，于是他将纸折叠、用铅笔做标记，以简单的晶体结构为原型而制成了符合氨基酸几何参数的模型。最终制成的模型在与具体的晶体数据结合后，成为了20世纪最伟大的化生成就：如α 螺旋结构与β片层结构的发现，自然界中几乎所有蛋白质的基本结构元素。沃森在其经典着作《双螺旋——发现DNA结构的故事》（The Double Helix）中提到：同样是建立模型，后来怎么却让鲍林陷入了窘境呢？他的DNA结构违背了基本的化学原理，因此原因应该也就是人们常犯的失误吧。

建模更应该算作一门艺术，而非科学。建模时，人们必定会将从不同渠道收集到的不完整数据与不同的技术相结合，再利用理性思考及想象力构造一幅与事实相符的图像——只是一幅图，并使这幅图尽可能与大多数据相符，而不会与某些重要部分有显着差异。即使到了今天，数据收集员们仍常常对建模持怀疑态度，也许是因为模型并不像确切的数据那样具有真理性。不过，仅有数据也远远不够，这主要是因为获取这些数据的方法本身也并不完善或者是存在某些错误。只有将从不同渠道收集到的信息结合才能做到准确，因为人们希望借此排除某些已存在的错误或是让这些错误成为无关紧要的因素，这样，从某一来源收集到的数据就会弥补另一数据来源所缺的信息，反之亦然。因此，要构建一个令人满意的模型往往需要了解来自不同领域的数据，而每一份单独的数据可能都并不完整。

沃森与克里克意识到了这一点，而当时同样致力于解决该问题的其他人却没有意识到。正如沃森曾在TED（译注：Technology， Entertainment， Design，即技术、娱乐、设计）演讲中所提到的：罗莎琳•富兰克林（Rosalind Franklin）与莫里斯•威尔金斯（Maurice Wilkins）都是非常有名的晶体学家，但他们却都迟迟不愿利用那些不完整的数据来建模。尤其是富兰克林，她曾离破解DNA结构仅一步之遥。而埃尔文•査加夫（Erwin Chargaff）以及杰里•多纳休（Jerry Donahue）都是杰出的化学家，但他们更没有给晶体学足够的重视，并且他们也不愿意建模。沃森及克里克却都愿意弥补自身贫乏的化学知识，并将来自化学与晶体学两门学科的数据结合。他们从多诺霍（Donohue）那儿学习了酮-烯醇互变异构（keto-enol tautomerism）的知识，从而为他们建立最佳的化学结构奠定了基础。又从査加夫那儿学到了一种碱基（嘌呤）会与另一种碱基（嘧啶）保持恒定比率的重要信息，这一信息在明确两条螺旋链的互补性中起到了决定性作用。他们从罗莎琳•富兰克林那儿获得了完美的DNA晶体学数据，他们获取这些数据的方式时至今日仍引发着争议及不满，而从那以后，那些数据就成了可以轻易搜索到的资源了。

之后只需要将这些收集到的化学及晶体学信息结合，完成这副伟大的拼图。原因正在于，建模太重要了；沃森及克里克愿意为解开这一结构之谜而做任何事情，其中就包括建立模型。不同于富兰克林及威尔金斯的是，即使建模并不能解决所有问题，沃森与克里克也仍旧相信建模会有所帮助。他们从几个关键的正确信息着手，这些信息其他人也具有，但是却没有人将它们视为一个整体。尤其是富兰克林，她极为细心地做了衍射实验，并从中发现了螺旋链一些极为重要的一般特征，然而她却没能建立模型，并且在沃森与克里克建立好模型之前，她一直怀疑螺旋链是否真的存在。这真是典型的盲人摸象案例。

让沃森与克里克最终取得成功的因素包括从晶体学及化学中收集到的有关DNA的一系列零散数据：两个碱基之间的距离（3.4埃）；每两个螺旋圈之间的距离为（34埃），这就表明每一个螺旋圈上有10个碱基；螺旋直径为（20埃）；査加夫发现的两种碱基数量相等的原理；亚历山大•托德（Alexander Todd）对碱基、糖以及核苷酸三者关系所进行的研究；多诺霍对最佳酮式碱基提出的见解；还有富兰克林证明的DNA链必须以相反方向运行的真相。他们还有一个非常重要的工具，那就是克里克早期在衍射方面所做的数学运算。螺旋链衍射理论告诉了他们，倘若DNA确实为螺旋结构，那么它们的结构应该是怎样的。逆向过程是指根据模型对衍射参数进行预测，这至今仍是通过X射线晶体学进行结构精修的迭代过程中采用的主要方法，用这样的方法可以解开如核糖体这样较为复杂的结构。

利用从剑桥的五金行里取得的零件，沃森逐渐收集了大量用作DNA成分的部件，并在克里克的帮助下将它们组合在了一起。这些部件的组合一旦完成，沃森与克里克便如同蓄势待发的飞行员，跑道上的指示牌、旗帜以及指示灯已经一一到位，只等他们完美地降落。最终制成的模型清晰明了、精美而令人印象深刻，最重要的是，它是让人们通过碱基互补配对原理了解遗传机制的关键。富兰克林与威尔金斯闻询从伦敦到达剑桥，沃森与克里克构建的模型如此具有说服力，使得富兰克林也大方承认那个模型准确地展示了DNA的机构。任何一个见到该模型的人，无疑都会重复沃森与克里克激动的话语“如此漂亮的结构必须存在”！

从某个意义上来说，DNA结构的发现其实也算简单：正如马克思•佩鲁兹（Max Perutz）所说，相较于蛋白质内部有一定规则但却复杂的不对称性，DNA结构的对称性极大的减少了其技术上的挑战。然而，这一发现是由沃森与克里克而非其他人取得，这个成就能让人们深入地了解一个独有科学形式所具有的元素。那些没有取得成功的人并不缺乏智慧，但仅仅有智慧并没有太大帮助，况且他们也都是绝顶聪明的人；佩鲁茨、富兰克林、査加夫以及鲍林都是才华横溢的科学家，从理论上说，他们本应像沃森与克里克在剑桥老鹰酒吧（Eagle Pub）里那样自豪地宣布自己解开了生活的奥秘。但他们却缺乏探索与深究，不愿承认自己的无知，没有竭力寻找可能解决问题的途径，也没有将不同的信息结合，而很显然，他们所缺乏的沃森与克里克却都具有。这些特质也让沃森与克里克成了这一领域的外行，他们不是化学家，一直在努力解开化学之谜。从某个方面来说，他们似乎是凭空出现的。但正因为他们是外行，因此相对来说也没那么有偏见。他们的性格另他们看起来如同不合群而又自命不凡的人，试图打乱已有的秩序。同时他们还出了名的无礼，克里克曾说：礼貌会置科学于死地。毫无疑问，所有这些特质都有助于他们取得成功，不过，这些都比不上他们开明而又具有批判意识的思想，收集并采用从各个渠道获得的信息，同时将它们运用于合适的领域的能力；这就使建模成了自然而然的事。这样的开明同时体现了一种无畏精神，即不怕数据的不完整，也不畏惧前方难以克服的挑战。

由此可见，他们正是这样取得了成功：虚心求教、不断摸索、大胆猜测，并在取得的数据并不完整的情况下构建模型，同时勇于采用所有可行的方案及理念。20世纪的生物学正变得越来越复杂，面临这些问题的我们更应该谨记这一经验。在不知道用哪种方法才能解决问题时，那就去尝试不同的方法，同时又必须让它们受已知科学原理的约束。理査德•费曼（Richard Feynman）曾将科学进步定义为受约束的想象力，大概正是说的双螺旋链吧。（生物谷Bioon.com）