研发小白必读！从实验室到临床制剂开发的逻辑与要点 | 皓元医药

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在新药研发链条中，制剂开发常被视为“执行环节”，但实际上，它是一门高度系统化的科学——它不仅决定API能否稳定递送至靶点，更直接影响药代动力学、生物利用度、患者依从性乃至最终的注册申报成功率。

对于科研人员而言，尤其是从事药物化学或药理学背景的研究者，进入制剂阶段常面临认知断层：为什么结构明确的分子，在体内表现却不如预期？为什么小试可行的工艺，放大后质量失控？

本文不讲概念堆砌，不谈理想模型，只聚焦真实研发场景中的关键问题与可操作策略。结合多年CMC实践经验，拆解制剂开发的核心逻辑。

一、不要跳过处方前研究：它是制剂成败的“第一道防线”

很多项目急于推进，往往跳过或简化处方前研究（pre-formulation study），结果在后期付出更高代价。

必须做的几件事：

• 溶解度谱测绘（Solubility Profiling）
• 原辅料相容性试验（Drug-Excipient Compatibility）
• 固态性质全面表征
  

建议节奏：处方前研究控制在4–6周内完成，形成《制剂开发可行性评估报告》，作为立项依据。

二、QbD不是口号：如何真正落地？

“质量源于设计”（QbD）被广泛提及，但多数团队停留在“补文档”层面。真正的QbD是用科学方法降低开发风险。

实战步骤：

• 定义目标产品质量概况（QTPP）
• 明确：给药途径、剂型、规格、释放机制、稳定性要求等。
• → 所有开发决策围绕QTPP展开。
• 识别关键质量属性（CQAs）
• 如：含量均匀度、溶出曲线、有关物质、水分、晶型等。
• → 不是所有指标都是CQA，只保留直接影响安全有效的。
• 风险评估 + 实验设计（DoE）
• 使用FMEA或风险矩阵法识别高风险参数（如黏合剂用量、干燥温度）。
• 对高风险变量进行DoE实验（如Plackett-Burman筛选 + Box-Behnken优化）。
• → 输出数学模型，明确设计空间（Design Space）。
  

案例：某缓释片溶出不稳定，通过DoE发现包衣增重和塑化剂比例交互作用显著，调整后溶出RSD从±15%降至±5%。

三、技术平台的选择：不是越新越好，而是“适配”最重要

当前主流增溶/控释技术各有边界，盲目追求“先进”反而增加失败概率。

技术适用场景风险提示喷雾干燥固体分散体（SD-ASD）BCS II/IV类低溶药物热/湿敏感API易析晶；需长期稳定性验证热熔挤出（HME）热稳定性好、Tg适中的API设备剪切力大，可能降解；需专用螺杆设计微丸包衣多单元控释、减少食物效应包衣均匀性难控；小批量成本高冻干口崩片儿科/老年用药，吞咽困难成本高；脆碎度控制难半固体制剂（乳膏/凝胶）局部给药，透皮吸收基质选择影响释放；需流变学优化

建议原则：优先选择团队有经验、设备匹配、放大路径清晰的技术路线。

四、工艺放大：为什么90%的问题出在“细节迁移”？

小试成功 ≠ 放大成功。常见断层点：

• 混合不均：实验室用V型混合机，生产用料斗混合机，载荷比不同导至分层。
• 干燥差异：托盘干燥→流化床干燥，颗粒密度变化影响后续压片。
• 压片力控制：实验室单冲压片机无法模拟旋转式压片机的预压-主压过程。
  

放大前必须验证：

• 关键中间体（如湿颗粒、干颗粒）的物理性质（粒度、流动性、水分）
• 工艺参数敏感性（如进风温度±5°C对溶出的影响）
• 设备“指纹”差异（不同厂家流化床气流分布不同）
  

经验法则：中试批次至少做3批，验证工艺稳健性（Robustness）。

五、稳定性研究：不只是“放箱子”，更是机制探索

ICH条件下的加速与长期稳定性试验是基本要求，但科研人员更应关注：

• 降解路径分析：通过LC-MS鉴定主要降解产物，反推不稳定环节（如酯水解、氧化位点）。
• 包装材料影响：铝塑泡罩 vs. 双铝包装，对水分敏感制剂差异巨大。
• 运输模拟测试：振动、温湿度波动是否引起物理变化（如结块、裂片）。
  

提示：稳定性失败往往不是“时间不够”，而是“机制不清”。

六、写给科研人员的几点建议

• 不要把制剂当成“外包任务”
• 即使委托CRO，你也必须理解关键决策背后的科学依据。否则无法应对审评提问。
• 尽早引入制剂思维
• 在化合物筛选阶段就考虑成药性：logP、pKa、溶解度、固态稳定性。避免后期“死在制剂上”。
• 重视CMC逻辑闭环
• 从API制备→制剂开发→分析方法→稳定性→申报资料，每个环节都要能讲出“为什么”。
• 接受“没有完美方案”
• 制剂是妥协的艺术：成本、稳定性、生物利用度、工艺可行性之间永远需要权衡。
  

结语

制剂开发不是简单的“把药做成片”，而是一个融合物理化学、材料科学、工程学与法规科学的交叉领域。它的价值，体现在让一个优秀的分子真正成为可使用的药物。

英文渠道：Process Development：Formulation Development（chemexpress.com/process）

中文渠道：工艺开发：​制剂开发（chemexpress.com.cn/proc）。