巡山报告 | 新冠、细胞药物和细菌“自杀”

“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭

编者按

在本期的生命科学·巡山报告中，“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭介绍了新冠研究的几项新进展，其中关于国产mRNA疫苗的I期临床试验数据的解读为我们提供了很多细节。此外，近年来获批上市却因价格昂贵难以普及的CAR-T疗法，科学家提供的新思路或许能够解开这一疗法批量生产的困局；关于细菌“自杀”研究的详细科普和前景猜想也非常值得一读！

撰文 | 王立铭

● 　● 　●

你好，我是王立铭。2022年2月6日，第36期《巡山报告》又和你见面了。新年假期还没结束，祝巡山报告的读者们壬寅虎年新年快乐！在刚刚过去的2022年元月里，有这么几个话题，我认为值得你关注。

1

新冠研发进展梳理

首先还是讨论新冠相关的科学事件，限于篇幅我就不多展开了，用几句话简单概括一下要点：

奥密克戎突变株的致病性分析

自2021年底奥密克戎突变株被发现以来，它已经快速成为世界范围内的新冠主流传播毒株，而且各种传播力指标（包括基本传染数、传播带间距、家庭续发率等）都大大超过了德尔塔毒株。稍微让人不那么焦虑的是，这个突变株的致病性看来降低不少：奥密克戎变异株感染导至的疾病症状可能较为温和，严重程度较德尔塔变异株明显下降，主要体现在住院率、ICU入院率、机械通气比例、病死率等方面，住院时间也显著缩短 [1-3]。

但这些分析有一个不可忽视的系统缺陷：上述关于奥密克戎变异株的致病性数据主要来自于高人群免疫力国家（高水平疫苗接种率或高既往感染率），难以完全排除既往感染或疫苗接种保护作用对致病性的干扰。通俗一点说就是，你说奥密克戎感染的症状轻了，但这到底是病毒自己毒力下降，还是因为大部分人都打过疫苗或者被之前的新冠毒株感染过，所以有了抵抗力，还无法确定。

2022年1月的一项大规模研究 [4] 至少部分地回应了这个问题。这项研究分析了美国电子健康数据库（EHR）中接近60万名新冠感染者的数据，发现在不同年龄层，不管是否接种疫苗，相比德尔塔感染，奥密克戎感染引起的住院风险、ICU风险和机械通气风险都有了3-5倍的下降。这项研究还专门分析了5岁以下儿童的数据，发现这群儿童患者在感染奥密克戎之后，健康风险也有同等程度的下降——要知道5岁以下儿童目前在美国是没有接种疫苗的。这项研究基本可以帮助我们确定奥密克戎毒株的致病性相比德尔塔毒株确实有了明显的降低。

两款新冠口服药对奥密克戎抗体仍然有效

我们在之前的巡山报告已经介绍了近期上市的两款新冠口服小分子药物：默沙东公司开发的莫诺匹拉韦（monulpiravir）和辉瑞公司开发的复方药物Paxlovid。两款药物都用于治疗有重症风险的轻中症新冠患者（老年人、有基础慢性疾病的人等），在临床试验中它们防止重症和死亡的作用都不错，分别达到了30%和89%。

但考虑到新冠变异株频繁出现的大背景，一个显然的问题是这些药物是否会对新的变异株失去效果。一个可供参照的对象：已经有多款已经上市和未上市的单抗类药物，对奥密克戎突变株失去效用，美国药监局也刚刚发布声明[24]，限制这些药物治疗奥密克戎感染者。

从药物的治疗机理来说，这两款口服药物都是通过阻止新冠病毒的复制组装起作用的，而目前的病毒变异主要集中影响病毒外壳的刺突蛋白结构，因此药物失效的可能性应该较小。

事实确实如此。2022年1月，多个研究组利用生物化学和体外细胞培养的方法，证明了两种口服药物仍然对奥密克戎变异株有效，且效果相比原始毒株并未下降 [5-8]。还有一项研究利用体外类器官培养的方法，也证明了两家公司的药物确实仍旧可以很好地抑制奥密克戎变异株的繁殖和感染，甚至两款药物联用还有一加一大于二的协同效用 [9]。这些结果给我们吃下了一颗定心丸。目前两款药物已经获得了欧美多个国家的使用许可，并且已经通过非排他性授权允许全世界105个中低收入国家低价获得仿制药。中国不在该名单内，因此也需要加快类似药物的引进、仿制和二次开发。

国产RNA疫苗首次披露临床数据

在过去两年内，我们已经多次提到RNA疫苗的革命性价值。目前最为广泛使用的两支RNA疫苗都是海外公司开发的：BNT162b2来自德国BioNTech公司和美国辉瑞公司，mRNA-1273则来自美国莫得纳公司。这两款疫苗对新冠原始毒株都呈现出了极好的保护作用。德尔塔和奥密克戎变异株席卷全球后，这两款疫苗的保护作用有明显下降，但在加强针的支持下，仍然对于预防重症和死亡有很好的效果，这也是欧美各国最近开始讨论放松甚至取消疫情管控措施、告别新冠大流行期的底气所在。

咱们国内普遍接种的是灭活疫苗，保护作用和安全性也都相当不错，但相比RNA疫苗效果较弱也是不争的科学事实。国内学术机构和医药企业也一直在推进RNA疫苗的开发，目前在开发阶段的疫苗就有接近10款，其中三款已经进入了临床试验：艾博生物和沃森生物开发的ARCoV，斯微生物开发的mRNA新冠疫苗，和丽凡达生物开发的LVRNA009。

2022年1月24日，艾博/沃森联合开发的ARCoV疫苗1期临床试验结果 [10] 正式发表，这也是国产RNA疫苗第一份正式公布的临床试验数据，对于我们了解国产RNA新冠疫苗的研发进度意义重大。

我们知道，疫苗的1期临床研究并不分析疫苗对病毒感染的保护作用，主要是分析疫苗本身的安全性有多好，以及它在健康人群中激发的免疫反应有多强。但从这两方面看，艾博/沃森疫苗的数据都不是非常令人满意。

在安全性方面，接种1针疫苗（15/20/25毫克剂量组）就有接近90%的受试者出现了发烧，并且其中1/3是39度以上的高烧，这个不良反应的比例实在是有点太高了。相比之下，另外两款RNA疫苗虽然已经被公认为 “反应比较大”，但打完第一针几乎不会引起发烧，第二针之后也只有大约20%的人会发烧 [11-12]。

如果一款药物或者疫苗的不良反应较高，一个自然的思路是降低剂量，一般来说副作用也会随之下降。但这一点对于艾博/沃森疫苗也不太适用。因为从5毫克到25毫克这五个剂量组里，看起来15毫克组产生的中和抗体水平显著的高于其他组别，达到了康复者血清水平的2倍，这个数字还是不错的。但更高或更低浓度（20毫克和10毫克）产生的中和抗体水平就不足15毫克组的一半。

这就产生了两个很棘手的问