| 临床试验数字化能降低新药研发成本，国家药监局和卫健委文件也在推荐。 
2020年，是一个伤心的年份。年头带走了科比，年尾带走了马拉多纳。更不用说，每天都在威胁着我们的新冠病毒，在全世界已经带走了140多万人的生命。疫苗，是为数不多能在充满着阴霾的2020带来希望的曙光。
11月以来，辉瑞、Moderna、国药等公司纷纷报告了各自疫苗的进展。根据三期临床试验的中期数据，疫苗保护力惊人：辉瑞/BioNTech、Moderna的保护率超过90%，其中辉瑞/BioNTech已向FDA申请紧急使用授权。而昨天，中国国药集团也传出向国家药监局提交了新冠疫苗上市申请的消息。这是一个前所未有的速度。历史上，一个疫苗研发时间需要5-10年，而新冠疫苗到现在还不到1年。人类历史上规模最大的10个III期临床试验，今年的新冠疫苗占了5个。以Moderna为例，自今年7月底启动临床III期临床，到10月22日3万受试者全部入组。规模大，时间紧，除了紧急审批以外，新冠疫苗的临床研发大提速有没有什么秘密武器？从Moderna披露的临床试验设计文档中，可以找到了一些答案。疫苗研发可以分为几个阶段：临床前研究、临床I期/II期/III期试验，最终上市。重头在临床试验，I期通常需要20-80位试验对象，以评估疫苗的安全性，确定疫苗引起的免疫反应类型和程度。II期研究候选疫苗的安全性、免疫原性、建议的剂量、免疫接种计划和接种方法，由几百人组成的受试者小组参与。III期试验人群从3千人至数万人不等，关键目标是评估疫苗的安全性和有效性。Moderna的III期临床，把3万人按照1:1的比例分成试验组和安慰剂组进行双盲试验（受试者和研究者均不知道每个受试者注射的是什么），如果最终的结果是疫苗组的感染率远低于安慰剂组的感染率，则可以证明疫苗的有效。至于疫苗的安全性，则需要更长时间的追踪观察。所有参与者最多需进行7次定期检查，包括筛查当天、疫苗接种第1天、第29天（第二剂疫苗接种）、第57天、第209天、第394天和第759天。除了定期的检查，整个试验过程中，研究者对于受试者的监测主要通过打安全监测电话以及受试者自行记录身体和行为监测数据。传统的临床试验，可通过受试者的日记卡和研究机构访视等方式获得数据，对这些数据进行书面登记、核准的过程，是传统的临床试验最耗费研究机构资源的环节，美国FDA前任局长Scott Gottlieb认为，“对每个临床现场进行传统的现场监测、评估研究行为、源数据核准是高度资源密集的，成本占临床试验总成本的三分之一”。而且，疫情本身也为受试者前往研究机构访视带来障碍，需要尽可能在家完成试验。 
△来源：前FDA局长Scott Gottlieb来源：medidata
这样的情境下，Scott 担任FDA局长时便在推动的临床试验数字化得到加速。
Moderna的临床试验设计文档中，出现了一个概念——电子日记（eDiary,Electronic Diaries）。
具体来说，每个受试者在接种疫苗之前，需要在智能手机上安装一款被称作“电子日记”的应用软件。
试验全程（25个月）都在使用电子日记，每次疫苗（接种2剂）接种后的7天内，需报告是否出现试验监测的不良反应，包括诸如注射部位的疼痛、注射部位的红斑（发红）、注射部位的肿胀/硬化（硬度）、与注射臂同侧的局部腋窝肿胀或压痛等局部不良反应，以及头痛，疲劳、肌痛（全身肌肉疼痛）、关节痛（在多个关节处游动）、恶心/呕吐、体温（可能发烧）和发冷等全身不良反应。
一旦eDiary提示识别出COVID-19症状相关的安全事件，则将触发后续的来自研究团队工作人员的安全呼叫。
此外，eDiary每周会提示询问以下内容：
自上次完成每周电子日记提示或与研究人员的最后一次联系以来的健康状况变化 自上次完成每周电子日记提示或与研究人员的最后一次联系以来，是否与已知新冠病毒感染者接触 是否从数据中发现任何新冠相关症状 是否因潜在的不良症状与医疗保健人员联系过
值得一提的是，eDiary中的数据均为实时采集。对申办方和 CRO (医药研发合同外包服务机构) 来说，实时详细的报告和分析至关重要，他们可据此从患者个体、研究机构和国家三个层面，了解全球疫情对临床试验的每日影响，迅速调整试验方法，降低失败风险。11月17日，在一场分享会上，eDiary的软件开发商Medidata联合创始人/联合首席执行官Glen de Vries对包括八点健闻在内的机构介绍称，传统的临床试验方式无法提供连续更新的实时数据，但是新冠疫苗的试验项目规模大、涉及的人员广泛，而试验的时间又被缩得很短，研发新冠疫苗的机构对于临床试验的需求提高了——需要掌握连续的实时的信息，包括每天有多少受试者加入试验，以及他们出现了哪些症状。“Medidata利用受试者端的应用程序，能够让大量入组的受试者在家中进行数据报告，通过可穿戴设备传感器以及回答问卷调查相结合的方式，对他们的症状进行收集。”Glen说。在患者数据的监测之外，疫苗研发企业在疫情中的创新需求还在于，需要监控疫情数据，预测疫情峰值，找到疫情发展的重点区域，以确保试验能够在疫情的重点区域进行。很多公司在为临床试验中心分析运营数据，并分析热点区域，创建控制塔，通过这些信息监视疫情热点发生在哪里，以动态方式重新配置全球临床试验研究中心组合。包括Moderna、辉瑞在内的多家生物技术公司和大型制药公司，都曾公开宣布正在修改新冠疫苗的研发计划，其中包括在某些试验中暂时推迟研究机构激活和/或患者入组。△ 美国马萨诸塞州剑桥，Moderna公司总部。图片来源：视觉中国美国FDA前任局长Scott Gottlieb是临床试验数字化的推动者，早在2018年，他就提出，“数字工具在帮助患者更好地利用新药以及更好地与供应商互动方面提供了大量机会，也为FDA提供了很多机会来改进新药审评和开发流程。”11月18日，Scott在一个演讲中再次说，“正如我们所发现的那样，这些方法和工具使得临床试验患者入组更加便利，也使得研究人员的临床试验开展更为容易，同时降低了临床开发的成本，还让传统意义上难以报名参加临床试验的患者入组变得可能”。他认为借用数字工具，可以实现远程监查和患者数据远程采集，这种转变已经进行了很长一段时间，而新冠疫情加快了进程。目前正处于设计阶段的临床试验中，采用电子数据采集的已经更多。Scott也提到，这些机遇受到卫生和公共服务部近期颁布的电子数据共享相关互通性规则的积极影响，尤其是关于允许患者通过第三方应用程序访问并下载病历的规定。中国的监管部门也在推荐临床试验数字化。4月27日国家药监局和卫健委联合发布的2020版《药物临床试验质量管理规范》中，多次提到电子文件跟纸质文件有同等作用，而且文件中明确提倡使用信息化系统。“临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应当首选使用，相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹，可以追溯至记录的创建者或者修改者，保障所采集的源数据可以溯源”。11月18日，麦肯锡全球合伙人Gaurav介绍，追踪了大约4500项临床试验，“这些试验都被明显推迟了，因为大部分研究中心都在封锁区，有200万以上的患者受到影响。”Medidata Acorn AI 高级副总裁Fareed Melhem也同样提出，新冠肺炎对全球临床试验产生了重大影响，对于正在进行的研究，在4月和5月的疫情高峰期，入组率下降了60%-80%。在许多试验中，错过访视的受试者数量大幅增加，达到30%或更多。和受试者一样，试验的监查人员也无法前往临床试验中心，SDV率（SOURCE DATA VERIFICATION原始数据核对）几乎下降至零。 
△来源：medidata麦肯锡的一项针对全球全球245名研究人员的调查显示，新冠疫情中，80%的临床研究是远程进行的。而未来，制药企业和CRO企业希望，远程监查将继续占监查人员和研究中心协调员以及研究员之间的总体互动的50%。“这比以前至少提高了两倍。”Gaurav说。Scott Gottlieb也认为，这样的变化不是暂时的，“将出现一个更长期的转变”。而他尤其看重的，是临床试验数字化能够降低研发成本。动辄10亿美金以上的新药研发成本，是当前创新药定价昂贵的主要原因之一。国投创新医疗健康首席科学家何如意在一次会议上说，“无论是中国还是美国，目前新药研发的成本都太高，不可能持续，一定要有新的方法来降低成本”。何如意曾在FDA任职、担任过国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）首席科学家。如果临床试验数字化能够实现这一点，而成本降低，又带动销售价格下降，对患者是一件友好的事。这，也许可以看做新冠疫情的一个正面效应。 | 
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