在全球新冠病毒（SARS-CoV-2）感染数量不断攀升、特效药迟迟未到、香港确认新冠感染复阳个例的情况下，新冠疫苗和新冠病毒感染后抗体持久性愈发成为关注焦点。而在6、7月份先后发表于《自然·医学》（Nature Medicine）和《新英格兰医学杂志》（NEJM）的两项研究提示新冠病毒感染后患者抗体迅速衰减，更让人们担忧疫苗或自身免疫对抗新冠病毒的长期有效性。
然而，北京时间9月2日凌晨，NEJM在线发表来自冰岛的一项研究，其结果表明针对SARS-CoV-2的抗病毒抗体在感染确诊后4个月内并未下降（尽管这些抗体能否有效防止二次感染还有待研究）。这项研究检测了相当于总人口8%的约30,000冰岛人抗体水平；相比之下，约15%的冰岛人接受了核酸检测。为了确保抗体检测的高特异性，研究者用两种方法检测了2017年收集的472份血清样本，总共只有1份假阳性。
这是迄今为止公开发表的规模最大、检测时间跨度最长的SARS-CoV-2抗体免疫研究，也是由Kari Stefansson教授带领的deCODE genetics团队继今年4月之后第2次发表Covid-19人群研究。NEJM同期配发的评论作者及该研究作者认为，与之前研究结果的不同可能由于试剂盒灵敏度、采样部位或采样时间窗等因素。
值得注意的是，该研究通过无偏倚的统计抽样方法估算冰岛新冠病毒感染致死风险为0.3%，低于此前的几项研究结果（德国一小镇0.4%，钻石公主号邮轮0.6%，中国0.66%）。研究还发现，19名核酸阳性的新冠康复患者（占被评估康复人群的3.9%）从未检测到抗SARS-CoV-2抗体。
我们邀请了清华大学张林琦教授点评这项研究，并在此发表评论的全文翻译和研究论文的摘要翻译。抗体是人体免疫系统关键的组成部分，在抗感染、炎症和肿瘤反应等方面起着极其重要的作用。当人体被病毒感染或疫苗接种后，诱导产生抗体反应的水平和持续时间，存在着很大差别。一般来讲，抗体反应越强，持续的时间越长，对机体的保护能力越高越持久。新冠病毒感染后，抗体在人体内反应的动态变化是领域研究的重点。
近期，Stefansson和同事在《新英格兰医学杂志》发表了新冠抗体反应的最新结果。在约3万感染者体内，作者发现抗体水平在确诊感染4个月期间维持相对稳定。这与早期发表的新冠抗体在体内迅速衰减的结果形成了不小的反差，引起了领域内研究人员的高度关注，为我们进一步了解人体的抗体反应提供了新的视角和认识。
同时，是什么原因导至这些新结果与早期报道结果的不同，一定是下一步研究的重点和难点。可以推测，原因是多方面的：也许是感染的病毒株不同，也许是感染群体的免疫反应不同，也许是人群基因多样性不同，还可能是评估的方法和敏感度不同等等。
但无论如何，我们需要认识到，在新冠抗体研究方面，整个领域仍然处于早期阶段，离全面客观认识抗体反应的全貌还有不小的距离。例如，我们对于感染者抗体反应和疾病状态的相关性还没有明确的研究结果。而该信息不仅可以提高我们对抗体反应在保护性方面的认识（例如多少滴度的抗体水平能够起到保护作用），而且对我们评估初次和二次感染的可能性，乃至评估疫苗设计和效果，都能起到极其重要的作用。
抗体监测的强大实力The Power of Antibody-Based Surveillance Alter G, Seder R DOI: 10.1056/NEJMe2028079 抗体是免疫蛋白，能够体现感染后宿主免疫进化变化情况。人们已经开发出灵敏度和特异性都较高的抗体检测方法，记录近期或既往感染情况。如果抗体维持在足够高的水平，则可以在再次暴露时迅速阻断感染，产生长期防护作用。检测抗体和检测病原体不同。病原体可检出时间窗很短，即只有在诊断样品采集部位有病原体排出的时间段可以检测到，而抗体则是发生感染的持久标志物，可为我们提供关于人群感染率的重要信息。近期有报道指出单独检测SARS-CoV-2 RNA（即不检测抗体）已经足以追踪和控制Covid-19大流行。事实却相反，通过RNA检测病原体的成本高、流程复杂且RNA存在时间短，因此并不能全面衡量人群的病毒传播情况。相反，在大流行期间对抗体的准确评估可以提供有关人群病原体暴露情况的重要数据，帮助我们理解抗体在保护性免疫中的作用，并且指导疫苗研发。2020年盛夏，逐渐有研究指出SARS-CoV-2引起的抗体免疫会迅速减弱[1,2]，世界各地都有报道指出抗体应答与疾病严重程度呈负相关[4]，甚至认为无症状感染有可能不发生血清阳转[5]。与此观点一致，一项几次检测时间相差约1个月的研究发现，轻度和重度感染患者的抗体滴度均下降[2]，研究者因此提出对该冠状病毒产生的体液免疫可能非常短暂。Stefansson及其同事现在在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了其关于人群抗体检测影响和意义的研究发现，他们通过这一研究方法深入了解了患病率、致死风险和免疫力的持久性[3]。此项研究在冰岛进行，该国有15%的人口通过定量聚合酶链反应（PCR）和抗体检测方法接受了SARS-CoV-2感染情况检测。采用无偏倚的人群抽样方法，研究纳入了约30,000人，包括发生医院、社区和家庭感染及暴露的人员。Stefansson及其同事应用两种灵敏度高且特异性高的检测方法监测了4个月期间的抗体水平和持久性，而之前的研究只评估了28天内的抗体动力学[2]。对SARS-CoV-2不同抗原的各种同种型抗体进行的动力学分析前所未有地展现出血清阳转率和抗体在血清内的持久性。本研究结合PCR和多抗原、多同种型抗体监测方法，对血清学检测能力做出了经过内部验证的分析。Stefansson及同事通过其数据，计算出约56%的血清反应阳性者曾通过PCR确诊，因此证明抗体检测方法发现了更高比例的暴露者。需要注意的是，有近三分之一的感染是在无症状感染者中检出。研究者通过这一无偏倚的人群抽样方法计算出冰岛的感染致死风险为0.3%。此外，观察结果还证实老年人和住院患者的抗体水平较高，而吸烟者和病情较轻女性的抗体水平较低。最引人瞩目的观察结果是抗体水平在确诊感染后4个月期间维持稳定，这一发现基于研究中接受了纵向监测的亚队列。与之前的研究不同[2]，该研究提示SARS-CoV-2体液免疫具有稳定性。不一致的结果可能仅仅是由于抽样偏倚。感染和疫苗会产生两波抗体：第一波由早期寿命较短的浆细胞生成，抗体进入体循环，但这一波抗体在急性感染消退后迅速减少。第二波抗体是由数量较少但寿命较长、可实现长期免疫的浆细胞生成（图1）[6]。因此，在感染后不久，即在第一波抗体期间采集样本可能观察到强健却短暂却短暂的抗体水平衰减。相反，如果较晚或在较长时间段内采集样本，则可能更准确地反映免疫应答的衰减模式。沿着这些思路，冰岛研究观察到了抗体的上升和早期衰减，但较晚时间点的抗体降幅有限。这一发现表明感染后对抗SARS-CoV-2的免疫力可维持稳定至少4个月。
图1. 体液免疫应答。 图示为感染后体液免疫应答的动力学，包括两波抗体。第一波抗体是由快速扩增但寿命较短的浆细胞生成，目的是使抗体进入体循环，并在亲和力成熟度较高抗体进化过程中提供一定程度的防御作用。第二波抗体是由寿命较长的浆细胞生成，此类浆细胞虽然数量较少，但可以产生强效高亲和力抗体，一般可实现持久免疫力。由于第一波和第二波抗体的衰减动力学有很大差异，因此采样时间会显著影响衰减速率的计算结果：第一波结束时会观察到快速衰减，而第二波期间会观察到缓慢衰减。 该研究人群是基本属于同一族群且来自同一地区的同质人群。因此，未来需要通过更长时间的纵向研究来更准确地计算SARS-CoV-2抗体的半衰期。即便如此，该研究仍然给我们带来了希望，面对这种难以预测且传染性高的病毒，宿主免疫力可能并非转瞬即逝，而是引发与大多数其他病毒感染后相似的免疫力。持久存在的抗体可否产生阻断再感染所需的防护作用，以及保持中和或其他保护性功能，目前仍不清楚。尽管如此，Stefansson及其同事发表的数据仍指出了在人群监测方面，以及作为免疫力的生物标志物和可能的效应物，抗体检测作为PCR替代方法，具有高性价比。人群监测是安全重启城市和学校的关键；在我们密切关注将会终结Covid-19大流行的疫苗（和大量相关医学论文）的同时，我们现在就可以部署抗体检测这类有用的工具。
参考文献 1. Ibarrondo FJ, Fulcher JA,Goodman-Meza D, et al. Rapid decay of anti–SARS-CoV-2 antibodies in personswith mild Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMc2025179 2. Long Q-X, Tang X-J, Shi Q-L, etal. Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2infections. Nat Med 2020;26:1200-1204. 3. Gudbjartsson DF, Norddahl GL,Melsted P, et al. Humoral immune response to SARS-CoV-2 in Iceland. N Engl JMed. DOI: 10.1056/NEJMoa2026116. 4. Wang X, Guo X, Xin Q, et al.Neutralizing antibody responses to severe acute respiratory syndromecoronavirus 2 in coronavirus disease 2019 inpatients and convalescent patients.Clin Infect Dis 2020 June 4 (Epub ahead of print). 5. Xiang F, Wang X, He X, et al.Antibody detection and dynamic characteristics in patients with COVID-19. ClinInfect Dis 2020 April 19 (Epub ahead of print). 6. Amanna IJ, Carlson NE, Slifka MK.Duration of humoral immunity to common viral and vaccine antigens. N Engl J Med2007;357:1903-1915.
冰岛人群对SARS-CoV-2的体液免疫应答 Humoral Immune Response toSARS-CoV-2 in Iceland Gudbjartsson DF, Norddahl GL, MelstedP, et al. DOI: 10.1056/NEJMoa2026116 关于人体感染SARS-CoV-2后体液免疫应答的特点和持久性，目前仍知之甚少。我们应用六种检测方法（包括两种全类别免疫球蛋白[pan-Ig]检测方法）测定了冰岛30,576人血清样本内的抗体；血清反应阳性的判定指标是两种pan-Ig检测方法的结果均呈阳性。我们检测了在定量聚合酶链反应（qPCR）确诊感染后4个月内采集的1237人的2102份样本，以及曾暴露于SARS-CoV-2的4222名被隔离人员和23,452未发生已知暴露人员的抗体。在SARS-CoV-2感染后已康复的1797人中，1215名被检测者中有1107名（91.1%）呈血清反应阳性；两种pan-Ig检测方法测出的抗病毒抗体滴度在qPCR确诊感染后的2个月期间升高，并在之后的研究期间维持稳定。在被隔离人员中，2.3%呈血清反应阳性；在未发生已知暴露的人员中，0.3%呈阳性。我们估计有0.9%的冰岛人曾感染SARS-CoV-2，其中0.3%导至了死亡。我们还估计在冰岛的所有SARS-CoV-2感染者中，有56%曾通过qPCR确诊，有14%发生于未接受qPCR检测的被隔离人员（或者qPCR检测后结果并非阳性者），30%发生于未被隔离且未接受qPCR检测的人员。我们的研究结果表明，针对SARS-CoV-2的抗病毒抗体在确诊感染后4个月内并未下降。我们估计因感染SARS-CoV-2而死亡的风险为0.3%，冰岛感染者中有44%未经过qPCR确诊。
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