美科学家开发尿液测癌试纸

临床医师

众所周知，目前癌症致死率之所以高得惊人，主要是因为肿瘤细胞具有转移能力，约90%癌症患者的死亡源于肿瘤的转移。这也意味着早期的治疗干预可以提高癌症治疗效果，因此，早期诊断对于提升癌症患者生存率具有至关重要的意义。

       试想一下，未来只需要通过尿检就能知道你是否患有癌症，方法与验孕试纸类似，这意味着癌症的早期诊断将迎来重大突破。

       近日，美国麻省理工学院研究人员开发出了一种简单、廉价的试纸测癌法，数分钟内就能根据尿液样本判断实验鼠是否患有癌症。这一成果发表在了美国《国家科学院学报》上。

       事实上，试纸测癌的实验研究由来已久，原理多是基于发现肿瘤细胞的生物标记物。然而，由于目前尚没有一种100%特异性的肿瘤生物标记物，因此，畅想它的临床应用还为时尚早。

早期诊断新热点

       即便在现代医学技术如此发达的今天，人们依然摆脱不了谈“癌”色变的心理。事实上，据世界卫生组织（WHO）专家预测，癌症确实将成为威胁人类生命的头号杀手。

       众所周知，目前癌症致死率之所以高得惊人，主要是因为肿瘤细胞具有转移能力，约90%癌症患者的死亡源于肿瘤的转移。这也意味着早期的治疗干预可以提高癌症治疗效果，因此，早期诊断对于提升癌症患者生存率具有至关重要的意义。

       所谓的早期检测，无非是将肿瘤细胞与正常细胞、肿瘤组织与正常组织区别开来。据清华大学医学院生物医学工程系教授、中国科学院理化技术研究所双聘研究员刘静介绍，它们之间的差异一方面体现在细胞的生物特性上。比如细胞发生癌变的本质就是细胞内遗传物质的改变，癌基因异常表达，抑癌基因丢失或失去活性。而蛋白质是基因的产物，正常细胞发生癌变，基因异常表达，对应编码的蛋白质也会随之改变。另一方面，肿瘤细胞的物理特性也会发生变化，比如细胞大小、形状的改变，细胞结构的改变以及细胞化学物质的改变。

       目前临床上常用的肿瘤细胞检测方法主要是影像学技术，包括超声成像、光学成像、X线计算机断层成像（CT）、磁共振成像(MRI)、单光子发射断层成像（SPECT）与正电子发射断层成像（PET）等，如有需要，还得直接从疑似部位取组织标本，穿刺活体检查，通过细胞生物学变化、病理学特征确诊。

       但是，刘静告诉《中国科学报》记者，这些检测方法主要是依据肿瘤细胞的物理特性，来确定肿瘤的发生位置、大小、增殖和代谢等情况，对于肿瘤早期的发现，并不具有很强的灵敏度。此外，他还指出，大多数影像检测方法都具有一定的放射性，成本也比较高，并不适合频繁检测。“要想实现早期检测，该技术应该允许频繁使用，并且能够满足易操作、低损伤、高准确性以及快速的要求。”刘静说。

       因此，肿瘤学界寄希望能够在早期就从人的体液、排泄物或者分泌物中直接分离得到肿瘤细胞。近年来，肿瘤生物标记物的检测成为肿瘤检测的一大热点，新型的电学、光学手段也被用于肿瘤细胞的分离上。

纳米技术融入癌症诊断

       美国麻省理工学院的这项最新研究其实就是利用了肿瘤生物标记物的检测方法。

       肿瘤细胞通常会产生一种叫作MMP的蛋白酶，但这种蛋白酶在血液中浓度很低、通常难以测出，于是，研究人员采取了一种放大癌症信号的方法。它们先给实验鼠注射了一种特殊的纳米颗粒，这种特殊的纳米颗粒外包裹着化合物多肽，进入身体后，纳米颗粒会在肿瘤细胞处聚集，而纳米颗粒上的多肽则被MMP蛋白酶切断并使之释放到血管中，最终多肽在肾脏累积并通过尿液排出。因此，如果患有癌症，其尿液将可以检测到这些生物标记物。

       根据研究人员在美国《国家科学院学报》上的报告，在动物实验中，他们诊断出了实验鼠患结直肠癌和血栓症。

       这种类似验孕试纸的测癌方法并不是第一次进入人们的视野，在去年的世界规模最大的中学生科学竞赛——英特尔国际科学与工程大奖赛（Intel ISEF）上，美国15岁少年开发的试纸检测胰腺癌的方法就曾获得了大赛最高奖，引起了不小的关注。

       他的这项发明的原理，是对一种叫做“间皮素”的肿瘤标记物进行定量检测。具体来说，这名少年利用一种针对间皮素的特异抗体和具有导电能力的碳纳米管制成一种特殊材料，附着在滤纸上。血液中如含有间皮素，则这些间皮素会与该抗体特异性结合，致使碳纳米管的导电能力发生变化，继而根据电信号的变化，测试人员可以计算出血液中间皮素的含量。

       从这两项研究中不难看出，结合纳米技术的癌症诊断越来越受到关注。但早期肿瘤的生物标记物在人群中的表达差异，使作为癌症早期诊断标志的灵敏性和可靠性比较低。不过，刘静向《中国科学报》记者解释，纳米颗粒的尺度与细胞的尺度一致，且具有独特的光学、电学、化学、机械和物理性质，可以使研究人员获取信息的质量、数量和密度都大为提高。

       例如金纳米颗粒由于其生物光学特性，在肿瘤细胞检测过程中，与肿瘤细胞相连，可作为光学标记物。金纳米颗粒膜电极在肿瘤生物标记物的检测过程中也起到一定作用。肿瘤细胞的检测信号不强，利用金纳米颗粒可以实现信号的放大；纳米孔内连接对应肿瘤标记物的抗体，当肿瘤标记物通过纳米孔，抗原抗体特异性结合，则引起阻抗的改变，检测阻抗的变化可确定肿瘤标记物的浓度。

生物标记物特异性不足

       通过一滴血、一滴尿甚至是一丝气味，就能发现肿瘤细胞，这一直都是肿瘤学界梦寐以求的早期检测技术，但在首都医科大学肺癌中心主任支修益看来，这些技术还仅仅停留在实验室里的基础研究阶段，要想进入临床试验，甚至是直面患者，还过于遥远。

       “最根本的原因在于，临床上尚无可作为癌症早期诊断依据的特异性生物标记物，无论是基因还是蛋白质。”支修益指出。事实上，刘静也坦言，目前确实还没有一种100%特异性的肿瘤生物标记物，只发现前列腺特异性抗原（PSA）、肝癌的生物标记物甲胎蛋白（AFP）的诊断价值比较高。

       此外，支修益还提到，以肺癌为例，胸部CT所能发现的0.3～0.5厘米的病灶，所谓的一些肺癌生物标记物还看不到任何变化。也就是说，生物标记物也有一个量的积累过程，它们并非一定能先于细胞结构的变化而出现，因此，这些检测方法未必比现有的影像学手段更可靠。当然，这也是由于目前检测技术的灵敏度不足，研究人员还无法在生物标记物处于极低浓度的状态下捕捉到它们。

       支修益确信这是癌症早期检测的重要研究方向，只是目前还不能对其抱有盲目乐观的态度。从科学实验的角度，单纯依据生物标记物的检测方法目前还无法做到可重复性。刘静也透露，即便是国外一些已经批准上市的检测手段，在引入国内后的双盲试验中，并未显示出可靠的效果。因此，目前，临床上癌症的确诊仍须借助影像学证据或者活体检查。

       不过刘静认为，在分离肿瘤细胞的过程中，单一方法确实存在缺陷，应该多种方法结合，实验的研究应该定位在肿瘤的多模式检测上，但不增加整个过程的复杂度。