从临床应用的角度看个体化诊疗

千姿百态

投资摘要：

“个体化诊疗”、“个体化医学”和“精准医疗”等概念的内涵是一致的，本文采用医学科技发展“十二五”规划中使用的“个体化诊疗”这一表述。

• 本文主要探讨目前临床个体化诊疗应用的现状，以临床为核心，围绕那些已经产业化和商业化的临床应用加以讨论。主要目的在于尽可能完整地将国内临床个体化诊疗的现状呈现给读者，并从产品和应用的两个角度梳理相关公司。
• 个体化诊疗代表了未来医药行业发展方向。我们在2015年医药行业投资策略中明确提出，以先进诊断和治疗技术为基础的个体化诊疗将是未来医药行业的发展趋势，也是投资热点之一。随着基因诊断技术和细胞治疗技术的不断发展，个体化诊疗已经进入了一个高速发展的时期。
• 分子诊断技术在个体化诊疗领域发挥重要作用。药物基因组学的发展揭示了药物作用和靶点基因突变的关系。和药物代谢相关的酶，以及细胞信号传导通道中的活性蛋白质，表达它们的基因如果出现突变，将影响靶向药物的治疗作用。所以针对这些基因靶点突变的分子诊断技术具有重要临床意义。未来的靶向药物或者治疗手段，都有可能在基因层面找到其针对性的治疗人群，这也是分子诊断技术未来在个体化诊疗领域的应用前景。
• 从产品端和应用端分析个体化诊断的临床应用。通过对卫计委的临床检验项目目录的分析，以及CFDA相关项目产品的批准情况，我们梳理了目前市场上主流的个体化诊断产品供应商。并从独立实验室的发展情况呈现了下游应用市场。
• 高通量测序技术的临床应用和展望。本文梳理了高通量测序技术在国内临床应用的实现路径，并明确指出下个“无创产筛”项目在哪里，以及未来在肿瘤的个体化诊疗领域如何发挥其商业价值。
• 投资策略：看好达安基因、迪安诊断、冠昊生物和新开源；新三板中相关标的看好百傲科技和益善生物。
• 风险提示：新技术审批政策等风险；研发风险
  
  

行业重点公司盈利预测与评级（百傲科技和益善生物按最近一次交易价计算）

导言

本文主要探讨目前临床个体化诊疗应用的现状，以临床为核心，围绕那些已经产业化和商业化的临床应用加以讨论。主要目的在于尽可能完整地将国内临床个体化诊疗的现状呈现给读者，并从产品和应用的两个角度梳理相关公司。

由于在讨论针对心血管和抗肿瘤药物的个体化用药方案时，不可避免地要阐明这些药物的作用机理，所以本文专门在第二节，对于一些药物在体内的代谢过程，以及那些调控细胞生长增殖的信号传导通道进行了简单的介绍，这有助于帮读者理解有关药物的作用机制，以及针对他们的个体化诊断原理。

分子诊断技术是实现个体化诊断的重要技术手段，本文不对分子诊断技术原理加以探讨，只对分析其现在的应用情况。

同时，本文专门用一节来阐述高通量测序技术在国内的应用现状，以及对未来发展趋势的判断。

细胞治疗将是未来重要的个体化治疗手段，我们主要从细胞治疗和基因诊断技术平台相互融合的角度加以讨论。

1. 对个体化诊疗的认识

首先，我们选择“个体化诊疗”这个表达方式，因为在科技部十二五规划中使用的就是“个体化诊疗”这个表述方式。这和市场上的“个体化医学”、“个性化诊疗”和“精准医疗”等词汇所指代的内涵一致。

个体化诊疗涵盖的范围广阔，我们大致从个体化诊断和治疗这两个方面，以及他们的相互融合和渗透的角度来讨论个体化诊疗。

图表1：个体化诊疗体系

数据来源：东兴证券研究所

部分疾病的药物有效率偏低，比如，抗抑郁药物、抗哮喘和抗心律失常的药物有效率在60%左右，抗肿瘤药物和抗老年痴呆药物有效率不到30%。药物有效率低下意味着：第一，医疗资源浪费；第二，药物毒副作用风险。

图表 2：部分疾病的平均药物有效率

数据来源：FDA，东兴证券研究所

本文讨论的个体化诊断，就是解决个体化用药的问题。我们认为分子诊断技术将是实现个体化诊断的重要技术手段，这要从药物基因组学说起。

药物基因组学的发展，推动了临床个体化用药的进步。

药物基因组学简单而言就是在基因层面研究药效的差异。药物基因组学不是去发现新的基因，而是研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点。

那么遗传因素怎么影响药效？药物在人体内的代谢，需要多种生物活性物质的参与，其中酶是一个主要的因素。酶的多态性决定了药物代谢的个体差异。酶是什么？酶是蛋白质，蛋白质是基因表达的结果。除了酶之外，还有药物转运体、药物受体和靶标等，他们的多态性也影响药物代谢的个体差异。所以，药物基因组学是从基因水平揭示这些差异的遗传特征。

比如，不同人群的基因型不同，对于某种药物的代谢速度表现性状也不相同，从最右侧绿色人群的慢代谢型，到最左侧粉色人群的超迅速代谢型，其用药剂量应有区分，对于如果按照平均给药剂量100mg（假设），对于慢代谢型人群，其血药浓度将偏高，可能会造成用药过量，但是对于超迅速代谢型人群，用药量不足。

图表 3：基因型不同导至的药物代谢速度的个体差异和药物剂量的不同

数据来源：FDA，东兴证券研究所

既然是基因水平的检测，那一定是依赖分子诊断技术，所以说分子诊断技术是个体化诊断的主要技术手段，也是我们看好分子诊断行业前景的主要原因之一。

图表 4：基于分子诊断技术的个体化诊断

数据来源：东兴证券研究所

先进诊断技术在疾病的预防、确诊、治疗和预后等方面发挥重要作用。在疾病的预防阶段，我们重点关注高通量测技术在在遗传病、肿瘤和心血管等疾病预测中的应用，以及循环肿瘤细胞的捕获和全基因组扩增在肿瘤早期诊断领域的应用。所谓预后，是对疾病概率的一种预测，包括对药物有效性的判断等等。

图表 5：先进诊断技术在各阶段的应用

数据来源：东兴证券研究所

个体化诊疗的一个基础是药物基因组学，它研究的是基因功能和药物分子相互作用。是临床指导个体化用药的基础。药物基因组学的发展大致如下，2005年美国FDA颁布了《药物基因组学数据报送——新药开发行业指南》，2006年美国FDA批准了第一种分子诊断检测技术用于乳腺癌转移的诊断，2007年FDA批准了用于华法林个体化用药的基因突变检测试剂，2011年FDA已批准70多种药物在说明书中加入基因诊断信息。

图表 6：药物基因组发展大事件

数据来源：东兴证券研究所

美国已经要求包括氯吡格雷、奥美拉唑、华法林，氟尿嘧啶、卡培他滨和伊立替康等多种药物在说明书中注明基因多态性分析检测。图表7中罗列的是美国FDA批准要求在药品说明书中注明基因多态性的药物，这些药物都和酶的多态性基因突变相关。细胞信号传导过程中的多种因子也会对药物作用产生影响，我们将在下文中选取有代表性的进行介绍。

图表 7：部分FDA要求注明的药物基因多态性（酶）     

     

数据来源：百傲科技，东兴证券研究所

图表 8：美国FDA批准的基因型检测产品数量

数据来源：百傲科技，东兴证券研究所

FDA审批的药物基因组学生物标记物在不同疾病领域的分布情况如图表10所示，肿瘤、精神疾病和心血管等大病种居多，2012年FDA审评的个体化诊疗项目中，肿瘤、心肾类疾病和精神类疾病占了三分之二左右。可以看出，越是大病种，个体化诊断的应用意义就越大。

图表9：FDA生物标记物在不同疾病的分布       

数据来源：FDA，东兴证券研究所

图表10：FDA个体化诊疗评审项目疾病谱分布（2012）

数据来源：FDA，东兴证券研究所

2. 与药物代谢有关的主要生物活性物质

这里先大致介绍一下人体内和药物代谢有关的生物活性物质，这有助于我们理解CFDA或者FDA已经批准的相关分子诊断产品，并帮助判断未来产品的发展趋势。

参与人体药物代谢的生物活性物质很多，本文不做全面介绍，我们以目前CFDA（或者部分FDA）已经批准的可以进行商业化的基因靶点诊断项目为核心，选择性地介绍部分生物活性物质。

从国内外临床批准使用的诊断产品来看，生物活性酶和细胞因子的基因多态性是指导个体化用药的主要诊断靶点。细胞色素酶和人表皮生长因子最主要的两类生物活性物质。它们都是蛋白质，蛋白质由氨基酸组成，氨基酸的排列顺序由RNA指导，这一过程为翻译，RNA的结构由DNA决定，这一过程为转录。蛋白质是生命的表现形式，所以DNA突变最终将体现为蛋白质的变化，将影响药物的代谢，以及细胞信号传导的过程。

图表11：从DNA到蛋白质的合成过程

数据来源：东兴证券研究所

2.1 人体与药物代谢有关的酶

关键词：细胞色素P450，抗凝，氯吡格雷，华法林

人体内有多种参与药物代谢的酶，包括细胞色素（CYP）、二氢嘧啶脱氢酶（DPDY）、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）、N-乙酰基转移酶（NAT）、巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）、胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酶（UGT1A1）和维生素K环氧化物还原酶复合物1（VKORC1），在许多药物的代谢中，通常不止一种酶会参与。

这些酶的基因多态性，决定了不同人群中这些酶的亚型的不同，导至对药物代谢的不同。

图表12：和药物代谢相关的主要酶系

数据来源：cnki，东兴证券研究所

2.1.1 细胞色素P450家族（CYP450）

在众多酶中，细胞色素是重要的一类。细胞色素是一大类酶（蛋白质），广泛参与生物体内的新陈代谢（氧化还原反应），主要分布在人体的肝脏中。细胞色素P450（CYP450）是细胞色素的一种，它参与了人体内40-50%的药物代谢过程，是人体与药物代谢有关的最重要的一种酶。

图表 13：细胞色素P450家族部分成员参与的心血管药物代谢

数据来源：东兴证券研究所

酶由氨基酸构成，CYP450酶系家族下面有许多不同亚型的酶，这些酶分别对于不同的药物代谢产生影响。不同人群，酶（蛋白质）的结构会有差异，这些差异由基因突变产生。

所以我们看到，FDA和CFDA都对CYP450家族多态性的基因突变批准了相对较多的诊断产品。产业化相关内容我们将在下文中讨论。

1、CYP450家族亚型情况概述

先简单介绍CYP450不同亚型的命名规则，我们以宏灏基因的基因芯片产品为例，其中有一个基因突变靶点是“CYP2D6*10”，其中“CYP”代表P450，“2”代表家族（共4个家族），“D”代表亚型，“6”代表基因位置，“*10”代表等位基因。

从数量上来看，CYP450家族主要成员在肝脏中的比重，CYP3A亚型最多，占了30%左右，其次为CYP2C亚型和CYP1A亚型。如图表14所示（不同文献的数字略有差异）。

从药物代谢参与的贡献度来看，CYP450家族中不同成员对于药物代谢的参与贡献度各不相同，其中CYP3A4亚型参与了大约50%的药物代谢，CYP2D6亚型参与了大约30%的药物代谢，CYP2C9参与了大约10%，CYP2C19参与了大约2%，等等，如图表15所示（不同文献的数字略有差异）。

图表 14：CYP450家族主要亚型在肝脏中的比例            

              

数据来源：cnki，东兴证券研究所

图表 15：CYP450家族不同亚型对药物代谢的贡献比例

数据来源：cnki，东兴证券研究所

2、CYP450家族和VKORC1对药物代谢的影响

CYP450是一种氧化还原酶，大部分在肝脏中代谢的药物，CYP450酶系都会参与其代谢过程。

我们举两个例子，氯吡格雷和华法林。

氯吡格雷

氯吡格雷是一种前体药，它要经过氧化生成2-氧基-氯吡格雷，这才是具有抗血小板凝结的活性物质。氯吡格雷在体内的氧化过程中，CYP450酶系发挥了重要作用，其中CYP2C19是非常重要的一个亚型，如果表达这个蛋白的基因发生突变，那么CYP2C19对于氯吡格雷氧化反应的催化作用将发生重要变化，这种变化通常表现为对药物的代谢能力减弱，即上文图表所示的慢代谢人群。所以如果按照通常剂量给药，氯吡格雷氧化成2-氧基-氯吡格雷的速度降低，所以药效减弱甚至无效，同时血药浓度升高，带来毒副作用。

图表16：氯吡格雷作用机制

数据来源：东兴证券研究所

华法林

华法林是一种香豆素类口服抗凝血药，它的作用机理主要是通过竞争性地抑制维生素K（VK）环氧化物还原酶（VKORC1），从而阻断VK的循环利用过程，使体内还原型VK缺乏，而肝脏在合成凝血因子的时候依赖还原性VK的催化，从而起到抗凝血的作用。

在华法林发挥药效的时候，人体内有两个生物活性酶会影响这个过程。CYP2C9和VKORC1。前者影响了华法林在体内代谢的时间（既发挥药效的时间），后者关系到华法林能否竞争性地抑制VKORC1。

CYP2C9是参与华法林在人体内代谢的主要酶，表达CYP2C9的基因突变，将改变它对于华法林的代谢速度，从而影响不同人群对华法林用药剂量的差异。VKORC1基因突变将影响华法令对于VK氧化循环过程的抑制作用。

图表 17：华法林抗凝作用机理

数据来源：cnki，东兴证券研究所

2.2 与药物代谢有关的细胞因子

关键词：受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）；生长因子（GF）； K-ras；B-Raf；非小细胞肺癌；结直肠癌；乳腺癌；吉非替尼；阿帕替尼；赫赛汀

在这一节中，我们结合细胞繁殖与凋亡的过程，大致介绍目前市场上主流的肿瘤靶向药物的作用原理，以及基因突变带来的治疗失效。

和细胞生长增殖的细胞信号传导通道有很多，本文无法一一例举，我们选取了一条具有代表性的受体酪氨酸激酶（RTK）激活的Ras-MAPK信号通道作为举例说明。因为目前国内临床使用的靶向药物，大部分是针对这条信号通道的干预，而且CFDA批准的用于肿瘤个体化用药的基因突变诊断项目，大部分也都是针对这条信号通道蛋白基因突变的检查。此外，下文中遇到其他作用机制，我们再分别阐述。

2.2.1 细胞增殖的信号传导

细胞增殖主要由生长因子调控，生长因子能与细胞膜上特异的受体结合并调节细胞的生长等生理过程的多肽类物质。启动底物蛋白质磷酸化及信号传递，诱导与增殖相关的基因表达，导至细胞增殖。从细胞因子说起。细胞因子是一类具有生物活性的蛋白质，他们和受体结合，调节细胞生长、分化和免疫应答等过程。

生长因子是细胞因子的一种，是一类能够刺激细胞生长活性的细胞因子。如图16所示，生长因子有多种，本文重点涉及EGF和VEGF两种，因为他们涉及部分主流肿瘤药物的作用机制和个体化诊断。

参与细胞生长与增殖的细胞信号通道有多种，结合目前市场的用药情况，以及CFDA已经批准的基因靶点检测项目，本文仅以EGF和受体酪氨酸激酶信号通道为例，其他可类推。

图表 18：细胞因子和生长因子主要成员

数据来源：cnki，东兴证券研究所

表皮生长因子受体（HER）——与EGF结合

人表皮生长因子受体（HER）包含HER1（HER1/EGFR），HER2，HER3，HER4四类。部分替尼类药物和单克隆抗体针对的靶点是EGFR和HER2这两种受体的酪氨酸蛋白激酶活性部分，以及它们在细胞膜外的受体部分，比如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼和赫赛汀等等。

图表 19：表皮生长因子受体成员

数据来源：东兴证券研究所

生长因子在细胞外面，它要通过一些列生化反应过程，去影响细胞核里面的DNA。这个信号传递的过程大概如下所述：

细胞膜上有很多具有受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的大分子跨膜蛋白质，RTK家族有六种亚型，比如表皮生长因子受体（HER），血管内皮生长因子受体（VEGF），以及胰岛素受体IGF-I等等。这些受体都具有RTK活性。

它一部分在细胞膜外——配体，一部分在细胞质基质中——酪氨酸蛋白激酶活性。它在细胞膜外面的部分是受体，可以和包括生长因子在内的多种细胞因子相结合。我们以表皮细胞生长因子受体（HER）中的HER-1/EGFR为例讨论。

当EGF（配体）和EGFR（受体）在细胞外面结合后，EGFR在细胞质基质中的酪氨酸蛋白激酶被激活，产生磷酸化反应，导至RAS蛋白被激活。RAS蛋白被激活之后，就好像打开了一个开关，后面会激活包括RAF蛋白参与的逐级磷酸化反应，最终活化的MAPK（一种重要的蛋白激酶）进入细胞核，使调节细胞周期和分化的特异性蛋白磷酸化，从而改变他们的活性。

图表 20：细胞增殖信号传导示意图

数据来源：网络资料，东兴证券研究所

2.2.2 切断细胞信号传导——酪氨酸激酶抑制剂

我们在上文中提到，调节细胞生长繁殖的信号通道很多，本文只以酪氨酸激酶激活的RAS-MAPK信号通道为例。

细胞等生长与增殖主要由生长因子调控，生长因子能与细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK）结合，启动底物蛋白质磷酸化及信号传递，诱导与增殖相关的基因表达。所以，抑制酪氨酸激酶的活性，就可以切断肿瘤细胞生长繁殖的信号传导，这就是酪氨酸酶抑制剂治疗肿瘤的基本原理。

图表 21：RAS-MAPK信号传导过程

数据来源：东兴证券研究所

有两种策略，一种是单抗，在细胞外竞争性地与受体相结合，使受体失去活性，也能阻止RAS蛋白被激活。另一种是小分子靶向药物，进入细胞后，阻止EGFR在细胞内部酪氨酸激酶的磷酸化，也就不能诱导激活RAS蛋白的活性，所以细胞增殖的开关就一直处于关闭状态，从而消灭肿瘤细胞。

2.2.3 酪氨酸酶抑制剂——单抗与替尼类药物

根据上文提到的两种抑制酪氨酸蛋白激酶活性的策略，我们分别阐述单抗和替尼类药物的作用机制。

单克隆抗体

以爱必妥（西妥昔单抗）和赫赛汀（曲妥珠单抗）为例，其靶点分别为EGFR和HER2，两个不同的表皮生长因子受体。他们在细胞膜外，竞争性地和RTK受体结合，从而阻止了RAS-MAPK细胞信号传导过程中酪氨酸激酶的活性。

替尼类药物

替尼类药物影响RAS-MAPK信号传导的方式多样。本文从信号传导过程中的几个环节举例说明。

第一，  Bcr-Abl基因融合蛋白酪氨酸激酶抑制剂

简单地讲，bcr和abl都是染色体上相隔较远的两组基因，但他们可能易位，bcr和abl两段基因本不挨着，易位后变成首尾相连了，即Bcr-Abl基因融合。融合后的基因表达出一种特殊的蛋白，称为P210，P210这种融合蛋白具有很强的酪氨酸激酶的酶活性，所以就导至RAS-MAPK信号通道异常活跃，并抑制了细胞凋亡的发生。所以，如果一种化合物能够选择性地和P210蛋白激酶的活性位点相结合，那么就阻止了它对于细胞内其他底物的磷酸化，也就阻断了RAS-MAPK细胞信号传导通道。

在替尼类药物中，伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼和伯舒替尼都是针对bcr-abl基因融合表达的蛋白质为靶点的药物。由于P210只存在于肿瘤细胞中，而不存在于正常细胞中，所以这一类药物只会阻止肿瘤细胞的生长和繁殖。

第二，  表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）

EGFR在人体内大量存在，但是在肿瘤细胞中呈高表达状态。吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等都是以EGFR作为靶点，它们与EGFR的胞内酪氨酸激酶部位结合，从而阻断了其磷酸化过程，抑制了RAS-MAPK信号传导，从而消灭肿瘤细胞。

图表 22：部分单克隆抗体和替尼类药物的作用靶点（蓝色已在国内上市，粉色是国内研发）

数据来源：东兴证券研究所

2.2.4 基因突变产生的耐药性

在细胞信号RAS-MAPK途径中，有多种因子（生物活性蛋白）参与，如果表达这些蛋白的基因发生突变，那么上文提到的抑制肿瘤生长作用的药物就失效了。这种不利情况有几个：

第一，  在细胞外，EGFR受体部分基因突变，将导至EGFR发生不依赖配体的磷酸化过程，也就是说虽然单抗药物竞争性地与受体结合了，但是EGFR本身不依赖于配体结合来激活磷酸化过程，所以单抗无法阻止细胞生长下游信号的传递，药物失效。

第二，  在细胞内部，EGFR酪氨酸激酶的表达基因发生突变，如果其20号外显子突变，将导至EGFR酪氨酸激酶部分氨基酸改变，从而影响其三维结构，导至一些替尼类药物不能很好地与之结合，也就无法有效阻断其磷酸化，以及后续的细胞生长信号传导，也就是耐药性。

第三，  在信号的下游传导过程中，本来应该在生长因子和受体结合之后，才处于激活状态的RAS蛋白，会由于表达这类蛋白的ras基因发生突变，表达出来的RAS蛋白不再需要前端的生长因子和受体结合，可以一直处于激活状态，就好像控制细胞增殖的开关一直处于开启状态，细胞将不断的增殖。RAF蛋白的基因突变也是同理。

3. 个体化诊断产品和服务提供商

上文中我们介绍了心血管和肿瘤部分药物的作用机理，这些药物在体内的代谢，以及在细胞信号传导过程中如何发挥功能，从而实现抗凝血或者抑制肿瘤生长。药物代谢和细胞信号传导过程中，体内生物活性酶的基因突变将导至个体药效的巨大差异，所以针对这些蛋白的基因突变设计的诊断产品，在个体化用药中起到关键作用。

此段落，我们从两个角度来梳理个体化诊断行业的参与企业。第一个是从产品角度；第二是从服务角度。先进诊断技术的应用应该以临床作为根基，能否在临床应用，取决于两个因素：

第一，该项目是否在医疗机构临床检验项目目录中；

第二，企业针对检验项目开发的产品是否获得了相关注册证书；

除此之外，由于监管相对滞后，一些具有重要临床意义，但目前尚未进入临床检验项目目录中的服务和产品，会通过第三方独立医学实验室进行。

3.1 个体化用药检测项目大幅增加

我们先从产品角度入手。

从政策的角度看，医院能够开展的检验项目，在卫计委临检中心的医疗机构临床检验项目目录中罗列，我们看好分子诊断技术在个体化诊断领域的应用前景，作出此判断的一个重要基础就是近年来该目录中加入了大量基于分子诊断技术的个体化诊断项目。

比如，2007年，该目录中分子诊断项目共28项，2013年为145项，除了在病毒的分型检测中增加了大量项目，在肿瘤和心脑血管的个体化用药领域细化了很多项目，比如在上文中提到的，包括bcr-abl基因融合检测，表皮生长因子受体（HER）基因突变检测，K-ras，B-Raf，细胞色素P450家族基因多态性检测等等，他们在肿瘤和心血管疾病的个体化用药领域发挥重要作用。

图表 23：两版临床检验项目——分子诊断类对比

数据来源：卫计委，东兴证券研究所

3.2 个体化诊断产品主要提供商

我们以卫计委的医疗机构临床检验项目目录为线索，根据目录中批准的肿瘤和用药指导分子生物学检验项目，在CFDA中查询具有相关产品证书的国内外厂家，结果如图表21所示。

在检验项目目录中，可以看到针对bcr-abl基因融合的检测、EGFR、HER2、K-ras和B-raf等基因突变检测，这些正是在上文中提到的RAS-MAPK细胞信号传导过程中，单抗和替尼类药物作用的主要靶点。

在用药指导的分子生物学检测项目中，以细胞色素P450家族基因突变为靶点的检测项目较多，同时还有其他酶的基因突变靶点检测。这些都是我们在第二节中提到的和药物代谢、细胞信号传导相关的蛋白基因突变靶点。

从公司层面来看，具有这些产品证书的公司包括：

金菩嘉，艾德生物，雅康博生物，益善生物，鑫诺美迪，安必平，海吉力，艾德生物，友芝友，源奇生物，锐奇基因，为真生物，达安基因，中生达麦迪（中生北控），赛乐奇，百傲科技，旷远生物，宏灏基因，总计18家公司。

其中几个有代表性的公司简介：

非上市公司：

金菩嘉——中国医疗技术（原美国上市公司）qixia全资子公司。是国内分子诊断中荧光原位杂交（FISH）领域的领军者。

艾德生物——肿瘤个体化诊断产品开发公司，ADx-ARMS技术是公司自主研发的核心专利技术，是肿瘤个体化用药诊断领域新兴的技术。

鑫诺美迪——发展迅速的分子诊断公司，近年来取得了多项肿瘤个体化诊断产品证书。

新三板公司：

益善生物——个体化诊断产品和服务提供商，依托于公司的独立医学实验室业务，开展了大量个体化诊断服务项目。

百傲科技——国内个体化诊疗领域的先驱之一，专业从事基因芯片的研究和开发。

上市公司：

达安基因（002030）——国内临床分子诊断领域全产业链公司，产品最为丰富。相比之下，个体化诊断产品对于公司的业绩占比很小，但我们预计未来公司这一领域的产品实力将明显加强。

千山药机（300216）——qixia宏灏基因具有一个高血压个体化用药基因芯片产品，是国内独家产品，整合了几个和抗高血压等药物代谢相关的基因突变靶点。

中生北控（8247.HK）——国内老牌生化诊断产品供应商，近年来公司产品正在走向多元化，qixia中生达麦迪从事分子诊断领域产品的研究。

我们应该关注传统分子诊断技术中的一些改进，比如我们在检测方法学中看到的流式荧光杂交和ARMS（引物扩增受阻突变体系）等，这些是对传统杂交技术和PCR技术的改进，具有重要的临床实际意义。此外，博晖创新（300318）的基于微流控芯片技术平台的多重PCR技术，高度自动化，一次可批量处理多个样本，同时检测多个靶点，在基因分型检测方面具有比较明显的优势，如果可以顺利实现产业化，或许会给目前临床应用的部分分子诊断技术带来一定的冲击。

图表 24：部分CFDA个体化用药基因检测项目产业化情况

数据来源：CFDA，东兴证券研究所

从业绩情况来看，新三板的百傲科技和益善生物专业从事个体化诊断产品的开发和服务，他们的业绩水平能够在一定程度上代表行业的情况。他们近期的收入都有校对规模的增长，我们推测这可能和近期CFDA批了较多的产品注册证书有一定关系。净利润规模相对较小，而且都是刚刚摆脱盈亏平衡线。

企业的状态反应了目前行业的发展刚刚处于起步阶段，从他们的收入端增速可以看出来，行业的扩容比较明显。但由于这些企业的规模整体偏小，可能在渠道和销售方面存在一定的短板，所以利润水平目前还比较低，但是已经能够看出2014年情况出现了明显的改善。

图表 25：百傲科技和益善生物近期业绩（万元）

数据来源：WIND，东兴证券研究所

3.3 个体化诊断服务提供商

从服务端的角度来看，我们将国内的独立医学实验室的发展路径分为规模化和专业化两类，以广州金域、迪安诊断、艾迪康和达安基因为代表的是规模化独立实验室，以华大基因、康圣环球、三济生物和益善生物等为代表的特色化独立实验室。

除了上文中列举的拥有CFDA产品注册证书的个体化用药诊断产品和项目之外，还存在大量的临床无法开展的诊断项目，这些项目或是没有进入临床检验项目目录，或是目前还没有相关产品取得注册证书，这些项目往往具有重要的临床意义，在这样的情况下，医院只能将其外包给独立医学实验室。严格来讲，独立医学实验室目前属于医疗机构，所以理论上他们也不能开展这样的项目服务。但是事物的发展总是呈现螺旋上升的状态，监管体制本身也在不断完善，转化医学的发展实际上就是要快速地将实验室成果转化为临床应用。

所以，我们认为实验室自配试剂（LDT）这样的模式很有可能成为未来国内ICL行业的发展趋势和方向。LDT模式是欧美国家所普遍采用的管理方式，独立实验室可以使用市场上有证书或者没有证书的诊断试剂和原料，配制自用的诊断试剂，以及改变原有的操作流程等。这对于临床使用量不是很大，但是具有临床意义的新诊断项目和试剂的推广具有重要意义。

图表 26：应用端角度看个体化诊疗现状

数据来源：东兴证券研究所

4. 高通量测序技术临床应用与展望

本文不讨论高通量测序的技术问题，重点梳理和讨论国内高通量测序应用的政策脉络，商业价值，以及在个体化诊疗领域的应用前景。

4.1 从元年到大年——临床应用的政策障碍基本扫清

如果说2014年是二代测序的元年，那么2015年将是一个大年。我们将2014年称为元年，是因为在过去的这一年里监管层出台了一些列政策，规范行业，并刻画出未来行业发展的方向和走势。我们在此进行尽可能完整的梳理。

从CFDA和卫计委两个角度来看，2014年1月，CFDA首次明确了二代测序产品按照第三类医疗器械分类管理；2月发文加强临床二代测序管理，叫停一切没有证书的二代测序产品和服务。到这里，CFDA打开了一扇门关上了一扇门，打开了二代测序正规渠道的大门，关上了非正规渠道的大门。随后，华大基因和达安基因分别在2014年7月和11，取得了二代测序无创产筛产品的医疗器械注册证书，我们将此视为国内二代测序行业发展具有里程碑式意义的事件。博奥生物在2015年2月也取得了产品注册证书。

卫计委方面，2014年3月发文将在国内面向医疗机构和独立实验室发放二代测序试点牌照，大量医疗机构和独立实验室递交了试点牌照申请；

2014年8月卫计委将二代测序试点牌照评估工作委托给中华医学会，卫计委将二代测序的下游应用领域进行了分割，二代测序遗传学和无创产筛领域应用的试点评估工作保留在卫计委，而其他领域应用的试点牌照评估工作委托给了中华医学会；

2014年12月，卫生部临检中心发文将开展二代测序无创产筛室间质量评价工作，卫生部临检中心的职能是评估实验室，比如上世纪90年代核酸诊断刚在国内开展的时候，PCR产品已经取得了医疗器械注册证书，但是这并不意味这所有的实验室都可以开展PCR项目，只有通过了临检中心室间质量评价才能开展该项目，所以去年12月份临检中心的这个通知，可以视为是医疗机构和独立实验室能够正式开展无创产筛二代测序的又一步政策跟进；紧接着，卫计委在2014年底向北京和广东省当地卫生主管部门下发了通知，下发了试点牌照。

图表 27：2014年二代测序相关政策梳理

数据来源：WIND，东兴证券研究所

2014年12月，卫计委医政医管局下发了关于高通量测序技术临床应用的试点通知，这个通知将高通量测序的临床应用划分了三个专业组别，分别是遗传病、产前筛查和诊断、植入前胚胎遗传学诊断。批准了两家医院和五家独立实验室开展试点。

2015年1月，卫计委妇幼健康服务司已经发布了两个通知，一个是《关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知》，批准了109家医院开展高通量测序无创产筛的临床试点。另一个是《关于辅助生殖机构开展高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断临床应用试点工作的通知》，审批通过了13家医疗机构开展PGD临床试点。

图表 28：卫计委关于高通量测序技术临床应用试点政策的比较

数据来源：微信公众账号“生物探索”“测序中国”，东兴证券研究所

从CFDA和卫计委的动作来看，CFDA更多地关注临床使用的产品是否有证、合规，而卫计委更加侧重考虑临床的使用需求。至此，临床开展二代测序无创产筛的障碍基本上都已经扫清了。所以我们判断2015年将是二代测序临床应用的大年。

4.2 政策越明朗，标的越明确

目前取得牌照的独立实验室包括华大基因、达安基因、博奥生物、爱普益和安诺优达。其中上市公司包括达安基因和爱普益（乐普医疗下面子公司）。具有产品证书的公司包括华大基因、达安基因和博奥生物。

所以现在政策已经非常明朗了，拿到产品证书的公司可以对外销售产品，拿到试点牌照的独立实验室可以从事相关专业组别的高通量测序服务（仅提供检测报告，不能提供诊断报告）。这两个要素都有的公司，既可以卖产品，也可以提供临床测序服务，只有其中之一的，只能卖产品，或者只能通过采购有医疗器械注册证书的产品来提供测序服务。

所以，从这个角度来看，目前上市公司中，两个要素都有的只有达安基因，有一个要素的是乐普医疗（qixia爱普益医学实验室），非上市公司中，两个要素都有的是华大基因和博奥生物，只有一个要素的安诺优达（独立实验室）。

图表 29：具有高通量测序试点牌照或产品证书的公司

数据来源：东兴证券研究所

4.3 不能忽视的渠道资源

我们认为应该重视渠道资源。目前高通量测序技术的临床应用主要在妇产系统，卫计委专设妇幼健康服务司对这一领域进行管理，这是一个相对比较保守和封闭的体系，从独立实验室业务角度来看，目前检测外包的触角已经基本上渗透到了检验科、病理科、肿瘤科和血液病科等各个科室，但是妇产科和生殖中心一直保持着比较封闭的状态，产筛和新筛项目较难外包。高通量测序无创产筛项目（NIPT）需求大，且此前医院一直无法开展，以华大基因为代表的专业从事基因测序服务厂商通过NIPT项目在妇幼系统的检测项目外包方面撕开了一道口子。

图表 30：独立实验室业务对医院部分科室的业务渗透

数据来源：东兴证券研究所

除了高通量测序技术之外，国内市场上产筛、新筛领域的产品供应商主要包括国外的珀金埃尔默（PerkinElmer，PE），维润赛润，雅培，沃特世（Waters）等等；国内厂家包括博奥生物，达瑞抗体，广州丰华，上海新波，杭州博圣（渠道商）等厂商。产品方面主要包括优生四项TORCH，耳聋基因筛查芯片，新生儿促甲状腺素，苯丙酮尿症等项目。这些厂家的产品在妇幼系统有长期的临床应用，具有良好的品牌积淀。所以他们在妇幼系统的品牌和渠道资源非常珍贵。一旦高通量测序无创产筛项目进入正轨，这些渠道资源将在无创产筛项目外包和产品销售等方面发挥巨大作用。

图表 31：国内产新筛市场概况

数据来源：CFDA,东兴证券研究所

这也是为什么我们看好迪安诊断的原因。严格来讲，迪安诊断作为独立医学实验室，目前尚未取得高通量测序试点牌照，同时公司也没有产品证书，但是迪安诊断收购了杭州博圣生物——国内最大的妇产系统渠道商之一，为之后公司开展高通量测序服务，以及产品销售打通了高速路。

博圣生物是PE、Waters、Affymetrix（全球基因芯片技术和基因组学研究领域的领导者）和Leica（精密光学仪器生产生）在国内的主流代理商，公司主要业务提供实验室一体化解决方案、仪器设备及耗材销售、以及检验外包服务等。公司自成立之初便深耕产筛和新筛领域，在国内的妇幼保健体系奠定了深厚的基础，而这一领域的相对封闭性，构成了较高的行业壁垒。根据迪安诊断的公告，博圣生物在浙江、江苏、山东、福建、安徽和湖南等6个省，为超过200家以三级医院为主的妇幼保健医疗机构提供出生缺陷综合防治的全方位支持。

图表 32：串联质谱技术在新生儿筛查领域的应用优势

数据来源：东兴证券研究所

所以，杭州博圣生物一端连接的是全球产筛新筛领域领先的仪器设备生产商，他们的新产品（如串联质谱）通过博圣生物在国内进行推广；一端连接的是进入壁垒较高的妇幼保健体系，所以对于上市公司迪安诊断而言，其最大的价值不是他现在的销售收入和净利润，而是她在国内妇幼保健系统产筛、新筛领域深厚的渠道积淀和商业模式，这些销售渠道通路就像是已经修好的高速路，迪安诊断未来的产筛和新筛项目可以在这里快速放量占领市场。迪安诊断目前不具备二代测序产品的注册证书，公司更可能借助渠道优势而充当服务提供商。

我们关注两点：

第一，  博圣生物是PE国内的主要代理商，而PE已经收购了上海新波，上海新波是国内产新筛领域的一个主要产品和销售商，所以“博圣-PE-上海新波”实现了强强联合。

第二，  PE和Waters在分析仪器设备开发领域的合作。他们已经在新筛领域联手，Waters公司推出的ACQUITY UPLC TQD 系统（超高效液相色谱串联质谱系统）已经获得了国家药监局的认证。Waters是全球领先的分析仪器设备供应商，PE是全球领先的新筛领域供应商，这二者的联合势必将在新筛领域带来新技术的大力推广。串联质朴系统能够极大地提高目前国内新筛领域的筛查效率，为新生儿提供更为广泛和廉价的遗传病和代谢病种类的筛查。

目前国内免费提供的新生儿筛查项目涵盖大约4-5中先天性疾病，包括听力缺陷、先天性心脏病、先天性髋关节脱位、先天性甲状腺功能低下和苯丙酮尿症等疾病，除此之外，遗传代谢病还包括染色体病（Prader-Willi综合征，Angelman综合征，Digeorge综合征等）、大分子病（法布里病、戈谢病、庞贝氏病、MPSI等）和小分子病（有机酸、氨基酸、脂肪酸代谢病等），串联质谱技术可以可以在这些疾病的筛查中发挥重要作用。

图表 33：杭州博圣生物的资源优势

数据来源：公司公告，东兴证券研究所

4.4 未来应用展望——寻找下一个“无创产筛”

高通量测序技术的临床应用之所以极大地点燃了投资者的热情，其中一个主要原因在于其巨大的商业应用价值。一个无创产筛项目能够开辟一个几十亿元级别的市场空间，可以预见的是，未来在遗传学领域，以及肿瘤、心血管和内分泌等疾病领域的应用蕴藏着巨大的价值。

4.4.1 胚胎植入前遗传学诊断（PGD）

从商业化应用的情况来看，我们判断高通量测序技术在试管婴儿领域的应用很可能成为下一个“无创产筛”。这可以从几方面来考虑：

第一，需求端。

目前国内每年新生儿数量1600-1800万，不孕育概率大约为15%左右，即240-270万不孕不育夫妻，辅助生殖的方法有很多，大致分为人工授精和体外受精-胚胎移植两大类，试管婴儿属于后者。估计在不孕不育的人群中，大约三分之一左右的人群需要通过试管婴儿技术受孕。

在试管婴儿收入的流程中，受精卵发育成胚胎之后，如何选择胚胎植入母体，是一个关键环节。利用高通量测序技术，从胚胎中选取一个细胞做单细胞测序，以判断胚胎是否有遗传缺陷，具有重要的临床意义。

第二，技术端。

通常在胚胎发育了2周左右的时间取样，此时胚胎中细胞分化数量大约10-20个，仅选取一个细胞进行高通量测序检测。这和产筛有很大不同，血液中含有大量遗传物质，但是从胚胎中提取的一个细胞中只含有一套DNA模板，在进行高通量测序之前，需要将这一套DNA模板进行完整的扩增，即全基因组扩增。

目前全基因组扩增技术主要包括MDA（多重置换扩增）和MALBAC（多次退火环状循环扩增技术）两种。根据公开信息，目前已经有医院通过MALBAC技术成功进行了两例试管婴儿手术，由于MALBAC技术是由中国人申报的专利，所以这也是全球目前仅有的两例通过该技术选择胚胎，并成功诞下婴儿的临床案例。

第三，政策端。

很明显，在上文中已经提到，目前卫计委妇幼健康服务司给医疗机构发放的试点牌照只有两个专业领域，一个是无创产筛，一个就是胚胎植入前遗传学诊断（PGD），这已经非常明显地反应了这一领域巨大的应用空间，以及目前该项技术的成熟程度。

图表 34：高通量测序技术在PGD领域的应用支持因素

数据来源：东兴证券研究所

所以，基于以上三个方面的判断，我们的结论是，下一个“无创产筛”就是试管婴儿领域的PGD。

4.4.2 与疾病相关的基因靶点的发现

肿瘤和心血管等领域将是高通量测序技术应用的重要战场。比如肿瘤的早期诊断，循环肿瘤细胞（CTC）在肿瘤形成的早期阶段就可以进入血液循环了，要明显早于目前的医学影像手段确认肿瘤的时间。所以对于CTC的捕获和基因分析，对于肿瘤的早期接入治疗和个体化用药方案的制定具有重要临床意义。

此外，上文中提到的药物在体内的代谢和细胞信号传导过程中，不同因子的基因突变可能都会影响药物的有效性，高通量测序技术将能够更为高效的发现这些因子的基因突变。

4.5 从投资的角度看未来行业支撑因素

站在二级市场的角度看未来行业的投资机会，我们的观点是以高通量测序技术为代表的分子诊断行业将是长期热点，因为这个领域保持了活跃的技术更新，以及不断增加的新的临床应用领域。

从中短期来看，行业的刺激因素可能有以下几个（包括但不限于）：

第一，  卫计委下一批高通量测序试点牌照的发放。

我们估计下一批试点牌照的发放可能会更多地覆盖独立医学实验室。因为目前虽然给100多家医院发放了试点牌照，但是我们判断真正能进行高通量测序服务的医疗机构数量要远远少于这个数字，同时，随着未来无创产筛成本的进一步下降，这100多家医院不一定能向市场提供充足的服务供给。从经济性角度分析，独立实验室可以通过规模效应进一步降低服务成本，由于最终的诊断报告还是要有医院出具，所以服务的外包也符合一部分医院的利益诉求。

第二，  NIPT或成为普查项目。

相较传统的唐筛方法，高通量测序技术优势明显，如果NIPT的成本能够降低到一个合理的水平，那么完全有可能成为国家买单的一项民生工程。且不论价格和利润空间，这都将成为高通量测序技术在临床应用领域的一次重要推进。

第三，  下一个高通量测序项目的获批。

高通量测序技术目前在遗传学领域已经有了比较成熟的应用，未来肿瘤和心血管将是另外两个主要用武之地。如前文分析，我们认为高通量测序技术在试管婴儿领域的应用很可能成为下一个“NIPT”。现在针对这个领域的试点牌照已经发了，如果CFDA能够批准产品证书，那将是对行业的又一次重大利好。

第四，  华大基因的布局与动作。

华大基因是全球高通量测序领域最大的服务商，是国内该行业的旗舰公司，不论在科研领域还是临床领域，它的布局和动作都将对行业产生积极的影响和推动作用。

5.个体化诊断和治疗技术平台走向融合

从企业端的布局来看，中源协和、姚记扑克和北陆药业等公司都分别建立了细胞治疗和高通量测序两个业务、技术平台，从政策许可来看，他们的高通量测序业务显然不具备商业化的条件，更多地是为其细胞治疗业务提供诊断支持。

近期，药明康德（WX.N）的基因组学中心建立了高通量测序技术平台，同时公司将在美国建立细胞治疗产品工厂，包括CAR-T细胞在内。

2015年1月，罗氏宣布将收购Foundation Medicine（FMI）股票计划，溢价100%，最终获持有超过50%的FMI的股权。罗氏在靶向药物研究领域，以及分子诊断领域，都是全球的领军者。罗氏自己的分子诊断部门除了提供临床诊断产品外，为自己的新药研发提供了有理支撑。

冠昊生物和达安基因已经在免疫细胞存储和治疗业务领域开展了合作，我们预计未来这种合作将成为一种趋势，单一的个体化诊断和细胞治疗技术平台，未来将通过合作，或者并购的形式，实现个体化诊疗的统一。

图表 35：个性化诊断和治疗未来的融合趋势

数据来源：东兴证券研究所

来源：东兴医药团队