郎景和院士：精确筛查 风险分层HPV与子宫颈癌防治

检验之星

据WHO估计，全世界每年有逾47万新发子宫颈癌病例，中国每年新发子宫颈癌病例数约占世界总发病数的28%。目前，从大量病例样本中也已印证，高危型HPV持续感染是子宫颈癌癌前病变和子宫颈癌发生的元凶。也正因如此，宫颈癌筛查也从细胞学向整分子筛查过渡转变。为此，郎景和院士于2014年10月在《中国妇产科杂志》发表了一篇关于宫颈癌筛查探讨的文章，现将全文刊发如下：

子宫颈癌是中国女性中第二常见的恶性肿瘤。据WHO估计，全世界每年有逾47万新发子宫颈癌病例，中国每年新发子宫颈癌病例数约占世界总发病数的28%。

由于几乎所有的子宫颈癌病例的样本中都能找到HPV，从而印证了HPV是子宫颈癌的致病病毒的观点，也使得子宫颈癌成为目前人类所有恶性肿瘤中唯一病因明确的肿瘤。HPV感染是一种极为常见的病毒感染，高达75%的女性在其一生中可能感染HPV，在30岁以下（18～28岁）性活跃的年轻女性中也不鲜见(4%～15%)，但这种感染通常是“一过性”的或者称为“一过性HPV携带状态”，平均感染时间为8个月，多数可以清除，并不会发展为癌前病变。而30岁以上妇女高危型HPV持续感染平均8～24个月可发生子宫颈癌癌前病变[即子宫颈上皮内瘤变(CIN)]，平均8—12年可发展为子宫颈浸润癌。因此，高危型HPV持续感染是子宫颈癌癌前病变和子宫颈癌发生的元凶。

一、高危型HPV检测联合细胞学检查：更精确的子宫颈癌筛查手段

美国癌症学会(ACS)、美国阴道镜检查与子宫颈病理学会(ASCCP)和美国临床病理学会(ASCP)认为，子宫颈癌筛查最佳策略应当最大化筛查的益处、最小化筛查的潜在危害。对于HPV检测来说，最重要的检测指标是临床敏感度和阴性预测值，以此来决定哪些人可以回到常规管理人群，而不需要进一步治疗。因此，HPV筛查的目的是发现真正有高风险的人群，而非检测单纯的HPV感染者。

2012年美国预防服务工作组(USPSTF)发布的新版子宫颈癌筛查指南以及ACS、ASCCP、ASCP联合发布的2012年新版子宫颈癌筛查指南中，对于30～65岁的女性，优先推荐每5年进行细胞学和高危型HPV联合检测。若高危型HPV检测为阴性，则5年内无需再接受筛查；若细胞学检查为阴性，高危型HPV检测为阳性，则需要每年重复进行联合检测。

二、HPV16、18型基因分型：有助于更好地对子宫颈癌高风险人群进行风险分层管理

事实上，采用HPV检测进行筛查会给临床带来一些新的困惑和质疑，比如，细胞学检查阴性、HPV检测阳性的状况可否被视为“新的未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(ASCUS)”？临床上该如何进行后续的管理？欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织(EUROGIN)在2008年提出的子宫颈癌防治策略中，设想通过HPV16、18型基因分型以及p16或其他生物学标志物，对细胞学检查阴性、HPV检测阳性的人群进行分流，以早期发现高风险人群。

美国最大型的子宫颈癌筛查临床研究——ATHENA研究（有47 208例妇女参与、持续5年）发现，细胞学检查漏诊的高级别CIN（即CINⅡ、Ⅲ）中，有1/3为HPV16型和（或）HPV18型阳性。细胞学检查阴性但HPV16型阳性的妇女，发生CINⅡ及以上病变的风险为13.6%，即平均约8个人中就有1个人被细胞学检查漏诊。细胞学检查阴性但HPV18型阳性的妇女，发生CINⅡ及以上病变的风险为70/0。细胞学检查为ASCUS、高危型HPV阳性者发生CINⅡ及以上病变的风险，与HPV16和（或）1 8型阳性但细胞学检查阴性者的风险相当，应立即进行阴道镜检查。所以，在筛查中结合HPV16、18型基因分型，可以更好地进行风险分层管理。

2013年的ASCCP新版指南也特别提出要对细胞学检查阴性、HPV阳性的30岁以上妇女进行HPV16、18型基因分型检测（图1），以及时发现细胞学检查正常的妇女中存在的高级别CIN高危人群，以及ASCUS中需要更密切随访的人群。

三、子宫颈癌筛查策略的进展：HPV检测在中国子宫颈癌筛查策略中的地位

基于ATHENA研究数据，2014年发生了一系列重大事件：美国食品与药物管理局(FDA)、加拿大卫生部首次批准HPV检测用于25岁以上女性的一线初筛；澳大利亚政府宣布将HPV检测作为一线初筛方法；中国政府立项启动对HPV检测用于一线初筛价值的评估。这些都标志着子宫颈癌筛查即将进入一个全新的时代。


注：ASCCP:美国阴道镜检查与子宫颈病理学会
图1 30岁以上细胞学检查阴性而HPV阳性妇女的管理流程图

针对适于中国国情的子宫颈癌筛查策略，国内专家的共识包括：(1)中国人口众多、缺乏有力的细胞学阅片体系，因此，对以人群为基础的筛查，HPV检测更适用于一线初筛；对有经济能力的个体筛查，HPV和细胞学的联合检测仍是最佳选择。(2)采用HPV检测进行子宫颈癌筛查的目的是发现CINⅡ及以上病变的高风险人群，对检测方法的敏感度进行临床验证[即确定临床( cut-off)值]至关重要。(3)HPV16、1 8型分型检测包含在HPV初筛中，对风险分层管理的意义重大。(4)HPV分型比HPV负荷检测更为重要，病毒载量与疾病的严重程度没有平行关系，不是子宫颈病变或子宫颈癌的独立预测因素，感染的HPV型别尤其是HPV16、18型，与子宫颈病变的相关性更为密切。

当采用HPV检测进行一线初筛后，不同结果该如何进行后续管理或有争议，但总体的方向应当是：对HPV16、18型阳性，在以人群为基础的广泛筛查中，可直接转诊行阴道镜检查；在医疗资源充足的条件下，对门诊受检者，建议直接转诊行阴道镜检查，如果阴道镜检查能够发现高级别CIN，无需再作细胞学检查，但如果阴道镜检查不满意，可进行细胞学检查作为后续临床管理的依据。对其他12种高危型HPV型别阳性，基于“同等风险，同等管理”的原则，无需具体分型，可通过细胞学检查进行分流。

四、HPV DNA检测：有效分流ASCUS与低级别鳞状上皮内病变

ASCUS是临床医师和细胞学检查技术人员及受检者遇到的最大困惑。其数量大且去向不明，较难确认是正常，抑或已经出现鳞状上皮内病变(SIL)。在美国，ASCUS和低级别SIL( LSIL)的发生率达1.6%～7.70/0，其中15%～30%是高级别SIL (HSIL)。可见ASCUS和LSIL也是一个不容忽视的问题，对于ASCUS和LSIL进行分流非常必要。

针对ASCUS和LSIL的分流检测，目前有3种常用方法：(1)直接行阴道镜检查及活检。这种方法不仅费用增加，还会对身体产生创伤，不适合大范围推广；(2)重复细胞学检查追踪，受检者需要在第12、1 8、24个月时进行多次细胞学检查，但对于大多数可能正常的患者，复查细胞学会耗费很多时间，加重经济和精神负担；(3)HPV DNA检测是被公认为最有效的检测方法。较之阴性患者，HPV阳性患者发生LSIL的机会高3.8倍，发生HSIL的机会高12.7倍。HPV阳性能预测不同级别SIL的发生，早期发现HSIL，能减轻患者焦虑，降低重复检查的花费。

五、HPV DNA检测：指导SIL处理、治疗及术后随诊作为子宫颈癌及其癌前病变SIL的主要病因，HPV的持续感染率和子宫颈病变程度呈正相关。

在LSIL、HSIL（指CINⅡ）、HSIL（指CINⅢ）患者中，对其处理的方式不尽相同。临床上对于LSIL患者基本认为可以不予治疗，但还存在着困惑和争议。LSIL的逆转、持续及进展分别占60%、30%及10%。由于进展很慢，发展为浸润癌的机会很小(<1%)，很可能导至过度治疗，从卫生经济学角度考虑也是不必要的。诚然，LSIL的确有发展为HSIL和子宫颈癌的潜在危险，通过HPV DNA检测可以帮助确定高风险人群。而HSIL（指CINⅡ）是LSIL到HSIL（指CINⅢ）的过渡状态，HPV阳性与HPV阴性会使HSIL(指CINⅡ)的转归有很大区别，对临床决策有重要的参考价值。这一观念也完全符合2014年第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类（简称新分类），即CIN I属于LSIL，CINⅡ和Ⅲ属于HSIL，新分类更有利于对病变的评估和处理。

此外，HPV DNA检测在CIN患者的治疗及术后随诊中也起着重要作用。尽管对于CIN合理的、成功的治疗率可达到90%～95%，但经过治疗之后，复发率仍有10%。这些CIN患者未来8年内发展为子宫颈癌的机会是普通人群的4～5倍，其最大的危险来自治疗不当（残留）或是多灶性疾病复发。但切缘是否“干净”也并不是预测的良好指标，切缘“干净”者也可能出现残留和复发，所以患者需要继续随诊的同时还要检测HPV.常规要求CIN 治疗后4～6个月进行第1次复查，6—12个月后再进行随访和检查。

根据2012年ASCCP、ACS、ASCP的报告，对于HPV检测方法的评估，应以CINⅡ和Ⅲ作为研究判定终点。HPV检测CINⅡ和Ⅲ的敏感度应该≥90%，并建议不要将未经临床验证的HPV检测方法用于子宫颈癌筛查。如果说第2代杂交捕获技术(HCⅡ)开始了一场HPV检测及提高妇女健康和防治子宫颈癌的革命，那么新方法cobas 4800 HPVDNA检测，则是推动了子宫颈癌筛查技术的新进展，其具备全自动化检测平台，提供HPV16、1 8型和其他12个高危型HPV亚型汇总的结果，经临床验证的判定标准（即cut-off值），在大样本筛查中具有独特优势，临床表现和重复性也符合当前对HPV检测的要求。该检测已获得美国FDA、欧洲联盟欧洲统-(CE)认证和中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准，在子宫颈癌筛查及诊疗领域将拥有广阔的应用前景。


来源：中华妇产科杂志2014年10月第49卷第10期