基因测序难题待解：本土企业“夺食”国际三巨头

莺歌燕舞

5月13日，基因测序概念股集体大涨。千山药剂（300216）涨停，达安基因（002030）涨逾7%，紫鑫药业（002118）涨逾4%，其它概念股也均有不同程度涨幅。


　　这源于美国市场调查与咨询公司Marketsand Markets发布的一份调研数据。该数据显示：随着基因测序费用的下降以及人们对个性化医疗的关注，2013年全球基因表达分析的市场规模达26亿美元，而2018年有望达到43亿美元。基因测序成为继基因靶向药物治疗后，生物产业最受关注的话题。


　　在大洋彼岸二级市场捧红了多只股票后，基因测序的“弄潮儿”们又将目光锁定到了用户广大的中国市场。Illumina、Life Technologies等海外公司频频牵手国内企业，基因测序看似又将在国内开出一片蓝海。


　　“技术的发展会使测序的价格不断下降。我们相信，这会使二代测序能够进入到更广泛的应用市场，给普通人的生活、健康及农产品品质带来更好的改进。” Illumina全球首席执行官Jay Flatley向21世纪经济报道记者表示。


　　今年3月，该公司对外宣布，测序一个人类基因组的成本已可控制在1000美元的水平，这无疑为基因测序的市场化带来了利好，也再次点燃了资本的热情。


　　然而，业内也有种种声音保持理性的观望态度。基因测序要在中国快速、精准地复制出在美国的成功模式，似还需要破解几大难题。


　　国际寡头垄断定价权


　　如今在中国各级市场被狂热追捧的基因测序，一直与一家美国公司颇有渊源—来自美国圣地亚哥的Illumina。


　　正是这家公司在美股市场缔造的股价神话，给了众多中国的后来者们以巨大的期待，望能在这一领域复制掘金之旅。也正是这家企业，把控着中国市场大部分基因测序的设备供应与技术支持，享受着寡头垄断的种种特权。


　　20世纪末，生命科学发达的不少欧美国家纷纷看到基因测序的巨大市场前景和临床科学意义。经过持续多年巨额的投资研发，催生出三家足以凭借技术垄断行业的公司：来自瑞士罗氏公司的454生命科学（454 Life Sciences Corporation）、美国的Illumina公司以及Life Tech。


　　其中，Illumina的基因检测设备占全球市场的三分之二以上，其在中国也处于主导地位。


　　成立于1998年的Illumina，自2000年7月美国纳斯达克上市以来，连续多年保持20%以上的高增长率。5月15日的收盘价达144.75美元，市盈率最高创出150-200倍的纪录。2013年，该公司的总收入14.21亿美元，较上年增长24%。目前，其在亚太区设有生产基地，在中国上海、北京分设两大商业运营分支中心。


　　可以说，Illumina的商业模式代表了这一领域技术商业化的主流，也影响了众多中国合作方的经营模式。


　　“每一种人类的疾病都有一定的遗传学根源。基因组学就是设法去了解基因组的结构、功能、进化的过程和图谱本身，”Illumina全球首席执行官Jay Flatley向21世纪经济报道记者表示，“我们的客户群体分布在不同行业，除传统的医药研发，在农业种苗测序、传染病控制及临床研究等方面也有涉及。”


　　然而，无论是在哪个测序应用领域，其借助垄断地位形成的“高高在上”的价格，一直以来都极大地阻碍着基因测序在全球市场的推广。


　　在今年3月宣布降价至1000美元前，基因检测设备的成本已上演过三轮“高台跳水”。2001年，测序一个人类基因组的成本高达1亿美元；到2007年7月，价格迅速降到1千万美元；而随着相应技术的迅速成熟，2011年后测序价格已降至1万美元。

　　本土企业“逆袭”：分割国内市场


　　21世纪经济报道记者获悉，Illumina旗下主打的大型测序机器HiSeq X Ten在中国的购买者名单中，包括知名新药研发公司无锡药明康德，基因组学解决方案提供方北京诺禾致源等企业。


　　该产品主要是针对人类超大群体基因组测序，每套由十台测序仪构成一整套系统进行打包销售。而每台测序仪价格是100万美元，一整套设备费用共计1000万美元。几乎只有大型的测序中心才会有购买需求，而平均每年每人18000元的检测成本也算不上便宜。


　　类似的客户也包括国内基因领域的领跑者如紫鑫药业、华大基因、达安基因等公司。在与三大设备提供商的合作中，国内企业渴望自主生产的意愿也愈发强烈。有消息称，2013年中国对于测序仪及试剂的投入总额超过20亿元。


　　随着近两年相关科研技术攻关的紧密推进，有关企业正筹谋着一轮本土测序生产的逆袭。


　　今年4月18日，中科院北京基因组研究所和紫鑫药业共同发布了独立研发的国产新一代基因测序仪。该测序仪总数据产出量与罗氏公司的测序仪等国外主流第二代高通量基因测序仪相当。但成本只是国外同类测序仪的三分之一左右，耗材和试剂成本也仅有国外的20%，这就大大降低了基因测序的成本费用。


　　在业内看来，以紫鑫药业为代表的国内药企竞争策略非常明确，即以价格优势为攻击点，试图分割国内基因检测市场。不过，此招能否奏效，还有待观察。


　　该项目研发负责人、中国科学院北京基因组研究所研究员于军就曾向媒体坦言：由于中国的基础工业发展水平仍不足，国产测序仪的关键部件仍需要进口，比如测序仪所用的CCD相机和微流控等关键部件，在中国仍然生产不出来。


　　“一直以来，国内企业只是作为基因测序仪购买方，始终被三家核心厂商屏蔽了生产技术。通过自主研发手段希望完成自主生产的道路还很漫长，尤其是核心零部件。”有业内人士告诉21世纪经济报道记者，“而一些垄断企业并不乐于看到中国企业在技术上突破，因而通过强势的价格杠杆压制国内企业，希望继续维持其技术垄断地位。”

　　政策风险变数未定


　　除技术方面的差距之外，国内基因检测行业的成长还受制于国内政策。无论是海外还是中国，基因测序至今仍属于新兴事物，有关部门对其检测结果的有效性与安全性持保留态度。


　　尤其是在中国，基因测序所遭遇的政策风险，在一定程度上打乱了国内外各家企业的推进脚步。


　　今年2月末，国家食药监总局和国家卫计委联合发出通知称，目前国内使用的基因测序仪及相关试剂、软件，均未获得国家对医疗器械的审评审批，属于“违法医用”。通知要求在相关的准入标准、管理规范出台以前，任何医疗机构不得开展基因测序临床应用。对那些已经开展的基因检测项目，则应立即停止。


　　两大部委口中“业已开展的基因检测项目”目前主要集中在产前无创的遗传病筛查和癌症基因筛查，包括安全性颇受好评的一代检测和出现时间较短的二代检测。


　　记者了解到，如今在中国各大涉及基因测序的公司中，生殖与遗传健康都被视为一项重要业务。这一领域主要是通过对新生儿在出生前遗传病的诊断，来帮助改善新生儿的健康状况，其中推广量最大的就是唐氏综合症无创产前筛查。


　　通过对唐氏等染色体异常疾病情况的无创检查，医务人员可有效减少唐氏新生儿的发生比率。过去3年中，中国接受产前无创检测的孕妇已超过20万人，而在此次两部委叫停项目中，唐氏综合症筛查也在叫停之列。


　　除此以外，发病率高、致死率高的恶性肿瘤也是基因检测的热门领域。Jay Flatley认为：“癌症是未来五年内基因测序增长最快的一个市场。由于癌症是基因组疾病，基因组测序可能是目前唯一一个能够非常精准地发现、诊断并提供一些额外治疗辅助信息的技术手段。通过深度的测序，我们能够了解罕见的基因突变是如何导致癌症的发生、发展、扩散和复发的，从而在治疗中做到有的放矢。”


　　不过，以前沿科学自居的基因检测，在实际应用中还不如想象中那么完美。


　　有基因检测企业的内部人士向记者直言，除特殊遗传疾病的产前筛查外，目前基因测序在其他疾病预测领域的临床运用及推广情况并不理想。由于疾病机理复杂，基因测序结果本身也存在假阳性的可能，因而市场接受度并不高。


　　同时，受限于技术水平的问题，在通过测序获悉疾病发病概率后，相当一部分疾病还是没有行之有效的治疗方法和药物进行预防，尤以恶性肿瘤最为明显。


　　此外，有关部门表示，包括产前基因检测在内的基因测序相关产品和技术，涉及伦理、隐私和人类遗传资源保护、生物安全以及医疗机构开展基因诊断服务技术管理、价格、质量监管等问题。出于保证公众使用基因测序诊断产品的安全、有效，加强医疗技术临床应用管理的考量，我国拟加强临床使用基因测序相关产品和技术管理。


　　上述业内人士告诉记者：“严控基因检测的目的更多是在于规范行业，降低风险。这样的严控状况与最初欧美等国家的监管态度非常接近，虽然会严控慢审，但不会全盘否定。”


　　由此不难理解，就在喊停基因检测的一个月后，今年3月，国家卫计委又悄然开始了高通量基因测序技术临床应用试点单位申报。各地检测公司也纷纷闻声而动。


　　达安基因董事长何蕴韶便透露，公司将利用技术优势进入大医院的基因测序，同时通过公司独立实验室配合国家基础医疗发展，壮大企业基因检测业务。

　　有效性疑问与行规空白


　　除上述门槛之外，海内外基因测序的企业们还需要要回答的，是近年来学术界与行政部门不断质疑的有效性问题。


　　在包括像Illumina这样的细分市场巨头看来，基因检测无疑是未来个性化医疗与护理的重中之重。通过基因组测序，能够指导用药选择，进行预防性的健康管理，并能帮助医生更深入地洞察易感性与不同症状背后的深层原因。


　　然而，并非所有人都这么乐观。就在今年3月，权威学术期刊美国医学会杂志就基因测序最新的临床研究，掷出了实际应用中的四大疑问，让外界对于基因检测是否存在泡沫产生了反思。


　　该学术报告中明确指出：“目前的测序技术并不总能捕捉到完整的基因组。在已知与疾病相关的基因中，有10%－19%并未得到充分测序，这可能使医生们遗漏这些基因中的有害突变；不仅如此，对于疾病相关基因中的增加或缺失突变，不同公司给出的结果有三分之二不一致；其三，相关临床解读及报告也相当匮乏。此外，对可能引起疾病的基因变异株进行分类还存在着很大的不确定，临床遗传学发现的复验性也尚未被定义。”


　　这也正是包括中国在内的各国监管部门对于基因测序慎之又慎的原因所在。


　　另一方面，行规空白带来的问题也不可忽视。记者从几家国内知名的高端体检机构处了解到，动辄数千上万元的基因检测项目早已摇身一变，成为体检套餐的新亮点。


　　在一季度被叫停之前，不少民营医院、体检机构纷纷推出了种类繁多的基因测序项目。但有别于海外基因检测配备专门学历背景的基因分析师，国内的基因测序从检测到分析乃至定价，各个环节都暂无明确的行业监管标准。


　　“由于目前国内基因检测项目暂时还未被纳入临床检测范畴，因而还没有统一的收费标准和检测流程标准。一些地方只要通过当地物价部门的报备，即可开门迎客。”前述业内人士告诉21世纪经济报道，“一些医疗机构正是看到这一服务售价高昂，且专业背景艰深、普通病患较难分辨真伪等特点，迅速介入捞金。一些地方同一个检测项目的价格甚至可能相差数千元。”


　　不过据记者了解，相关部门针对基因测序行业乱象而设立准入规范的工作已在开展之中。