细胞生物学基础之细胞通讯

good

细胞生物学是研究细胞的结构、功能、分子组成和相互作用的科学。细胞通讯是指一个信号产生细胞发出的信息通过介质（即配体）传递到另一个靶细胞并与其相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生靶细胞内一系列生理生化变化，最终表现为靶细胞整体的生物学效应的过程。
细胞通讯的方式和类型
根据信号分子的来源和作用距离，细胞通讯可以分为以下四种方式：

• 内分泌（endocrine）：信号分子（如激素）由内分泌腺或其他组织分泌到血液中，通过血液循环作用于全身各处的靶细胞。
  
• 旁分泌（paracrine）：信号分子（如局部介质）由一种细胞分泌到周围的细胞间隙，通过扩散作用于邻近的靶细胞。
  
• 神经突触传递（synaptic）：信号分子（如神经递质）由神经元在突触间隙释放，通过扩散作用于突触后神经元或其他效应器。
  
• 自分泌（autocrine）：信号分子（如生长因子）由一种细胞分泌并作用于自身或同类细胞。
  

根据信号分子的化学性质和受体的位置，细胞通讯可以分为以下三种类型：

• 气体性信号分子（gaseous signal molecule）：如一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO），它们可以自由扩散进入细胞内，激活鸟苷酸环化酶，产生第二信使环鸟苷酸（cGMP），调节多种生理过程。
  
• 疏水性信号分子（hydrophobic signal molecule）：如甾类激素和甲状腺素，它们是长效信号，由于其疏水亲脂，可以穿过细胞质膜与细胞内核受体结合，调节基因表达。
  
• 亲水性信号分子（hydrophilic signal molecule）：如神经递质、局部介质、大多数蛋白类激素，它们不能通过细胞质膜，通过与靶细胞表面受体结合，产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引发一系列信号转导反应。
  

细胞接收什么样的信号？

大多数细胞信号本质上都是化学信号。例如，原核生物具有检测营养物质并帮助它们导航至食物来源的传感器。在多细胞生物中，生长因子、激素、神经递质和细胞外基质成分是细胞使用的多种化学信号中的一部分。这些物质可以在局部发挥作用，也可以长距离传播。例如，神经递质是一类短程信号分子，它们穿过相邻神经元之间或神经元与肌肉细胞之间的微小空间。其他信号分子必须移动得更远才能到达它们的目标，例如，促卵泡激素从哺乳动物的大脑传播到卵巢，在那里触发卵子释放。
一些细胞也对机械刺激作出反应。例如，皮肤中的感觉细胞对触摸的压力做出反应，而耳朵中的类似细胞对声波的运动做出反应。此外，人体血管系统中的特殊细胞可以检测血压的变化——身体用来维持恒定心脏负荷的信息。
细胞如何识别信号？

细胞具有称为受体的蛋白质，可与信号分子结合并启动生理反应。不同的受体对不同的分子具有特异性。多巴胺受体结合多巴胺，胰岛素受体结合胰岛素，神经生长因子受体结合神经生长因子，等等。事实上，在细胞中发现了数百种受体类型，并且不同的细胞类型具有不同的受体群。受体还可以直接对光或压力作出反应，这使得细胞对大气中的事件敏感。
受体通常是跨膜蛋白，它与细胞外的信号分子结合，随后通过一系列分子开关将信号传递到内部信号通路。膜受体分为三大类：G 蛋白偶联受体、离子通道受体和酶联受体。这些受体类别的名称指的是受体将外部信号转化为内部信号的机制——分别通过蛋白质作用、离子通道开放或酶激活。由于膜受体与细胞外信号和细胞内分子相互作用，因此它们允许信号分子影响细胞功能而无需实际进入细胞。这很重要，因为大多数信号分子要么太大，要么带电太多，无法穿过细胞。



图片来源：nature

离子通道激活示例乙酰胆碱受体（绿色）在质膜中形成门控离子通道。这种受体是一种带有水孔的膜蛋白，这意味着它允许可溶性物质在打开时穿过质膜。当没有外部信号存在时，孔隙关闭（中心）。当乙酰胆碱分子（蓝色）与受体结合时，会触发构象变化，打开水孔并允许离子（红色）流入细胞。

细胞信号传导的一般原理
细胞信号传导是指细胞对外界信号分子（如光、电、化学分子）的识别、接受和响应的一系列过程。细胞信号传导通常包括以下步骤：

• 信号分子的产生和释放：特定的细胞（如神经细胞、内分泌细胞等）根据外界刺激或内部需求，合成并分泌一些化学物质（如神经递质、激素、趋化因子等），作为信号分子，传递信息给其他细胞。
  
• 信号分子的传递：信号分子可以通过扩散或血循环等方式，到达靶细胞附近，或者通过直接接触或细胞间隙连接等方式，与靶细胞相互作用。
  
• 信号分子与受体的结合：信号分子与靶细胞表面或内部的受体特异性结合，形成受体-配体复合物，激活受体。受体是一种能识别并结合特定信号分子的蛋白质或糖蛋白，可以将外界信号转换为内部信号。
  
• 信号转导和放大：受体被激活后，引发一系列的胞内反应，通过第二信使、开关蛋白、酶级联等方式，将信号转导并放大到细胞内部。第二信使是一些小分子化合物，如cAMP、cGMP、Ca2+、IP3等，可以在细胞内传递信息。开关蛋白是一些具有GTP酶活性的蛋白质，如G蛋白、Ras等，可以在GTP和GDP之间切换，调节信号通路的开启和关闭。酶级联是指一系列酶相互激活或抑制的过程，如蛋白激酶A（PKA）、蛋白激酶C（PKC）、MAPK等，可以放大和调节信号。
  
• 细胞应答反应：信号转导最终影响细胞的生理功能，如改变代谢活性、调节基因表达、改变形态或运动等。不同类型和状态的细胞对同一种信号分子可能有不同的应答反应。
  
• 信号反应的终止或降低：为了保持细胞对外界刺激的敏感性和适应性，细胞需要及时地终止或降低对信号分子的反应。这可以通过以下几种方式实现：受体脱敏（desensitization），即受体被磷酸化或其他修饰而失去活性；受体下调（down-regulation），即受体被内吞作用转移到溶酶体中降解；第二信使或开关蛋白的降解或水解，如cAMP被磷酸二酯酶降解，GTP被GTP酶水解等；负反馈调节，即下游的效应分子抑制上游的信号分子，形成一个闭环。
  

细胞信号传导与手机信号转导的相似之处：

• 都需要一个信号源和一个信号接收者，以及一个信号传递的介质。例如，细胞信号传导中的信号源是分泌信号分子的细胞，信号接收者是具有受体的靶细胞，信号传递的介质是细胞外液或血液等。手机信号转导中的信号源是发送信息的手机，信号接收者是接收信息的手机，信号传递的介质是无线电波或光纤等。
  
• 都需要一个信号转换和放大的过程，以及一个信号响应的过程。例如，细胞信号传导中的信号转换和放大是通过受体、第二信使、开关蛋白、酶级联等方式实现的，信号响应是通过改变细胞代谢、基因表达、形态或运动等方式实现的。手机信号转导中的信号转换和放大是通过基站、卫星、交换机等方式实现的，信号响应是通过显示屏、扬声器、震动等方式实现的。
  
• 都需要一个信号终止或降低的机制，以及一个反馈调节的机制。例如，细胞信号传导中的信号终止或降低是通过受体脱敏、下调、第二信使或开关蛋白的降解或水解等方式实现的，反馈调节是通过下游效应分子抑制上游信号分子等方式实现的。手机信号转导中的信号终止或降低是通过删除信息、关闭手机、屏蔽干扰等方式实现的，反馈调节是通过回复信息、拨打电话、调节音量等方式实现的。
  

信号分子--激素
激素，也音译作荷尔蒙，是指体内的某一细胞、腺体或者器官所产生的可以影响机体内其他细胞活动的化学物质。激素是一种从一个细胞传递到另一个细胞的化学信使。激素可以通过血液、细胞间隙或直接接触等方式，与特定的受体结合，引发一系列的信号转导和细胞应答反应。激素的作用可以调节生长、发育、代谢、免疫、繁殖等多种生理功能。
激素是一类在多细胞生物中，由某些细胞或腺体产生，可以影响其他细胞或器官的生理和行为的信号分子。激素在动物、植物和真菌的发育中起着重要的作用。激素的定义很广泛，因此许多种类的分子都可以被归为激素，例如：

• 环氧化物（如前列腺素和血栓素）
  
• 类固醇（如雌激素和油菜素）
  
• 氨基酸衍生物（如肾上腮素和生长素）
  
• 蛋白质或肽（如胰岛素和CLE肽）
  
• 气体（如乙烯和一氧化氮）
  

激素的作用是通过与靶细胞上的特定受体结合，从而改变细胞的功能。激素与受体的结合导致信号转导途径的激活，通常影响基因转录，导致靶细胞表达特定的蛋白质。激素也可以通过非基因组途径发挥作用，与基因组效应协同作用。
激素在调节多种生理过程和行为活动中发挥重要作用，例如：

• 生长和发育
  
• 新陈代谢和能量平衡
  
• 水和电解质平衡
  
• 感觉知觉和睡眠
  
• 排泄和消化
  
• 免疫和炎症
  
• 应激和情绪
  
• 繁殖和性行为
  

激素的分泌和作用通常受到体内稳态的负反馈调节，也受到其他激素、离子、营养物质、神经元、心理活动和环境因素的影响。激素可以影响其他激素的合成和释放，形成复杂的信号网络，维持体内平衡和适应性。
激素的缺乏或过多都会引起各种疾病，例如：

• 生长激素分泌过多会导致巨人症，分泌过少会导致侏儒症。
  
• 甲状腺素分泌过多会导致甲亢，分泌过少会导致甲减。
  
• 胰岛素分泌不足会导致糖尿病。
  
• 雌激素或雄激素分泌失调会导致性早熟、闭经、不孕等。
  
• 皮质醇分泌过多会导致库欣综合征，分泌过少会导致艾迪生病。
  

激素的水平也会受到外源性化合物的干扰，例如药物、毒素、抗原等，这些化合物可以模拟或抑制自然产生的激素的作用，从而影响人体的健康。信号分子--局部介质
局部介质是由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中的信号分子，它只能作用于周围的细胞。局部介质是一种短程的信号传递方式，它不需要进入血液循环或神经系统，而是通过扩散或直接接触到达邻近的靶细胞。
局部介质有多种类型，具有不同的生物学功能，例如：

• 组织激素：如前列腺素、白三烯、血栓素等，它们可以调节炎症、血管收缩、凝血等过程。
  
• 生长因子：如表皮生长因子（EGF）、纤维母细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）等，它们可以刺激靶细胞的增殖、分化、迁移等过程。
  
• 气体分子：如一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、硫化氢（H2S）等，它们可以穿透细胞膜，与靶细胞内的受体或酶结合，调节血管舒张、平滑肌收缩、神经传导等过程。
  

信号分子--神经递质
神经递质是神经元之间或神经元与效应器细胞如肌肉细胞、腺体细胞等之间传递信息的化学物质。神经递质是一种从一个细胞传递到另一个细胞的化学信使，可以影响靶细胞的电位、代谢、功能或行为。神经递质的合成、释放、传递和作用都是由特定的酶、转运蛋白、受体和信号通路调节的。
神经递质按照作用方式可以分为两大类：兴奋性神经递质和抑制性神经递质。兴奋性神经递质可以增加靶细胞的兴奋性，促进动作电位的产生或增强。抑制性神经递质可以降低靶细胞的兴奋性，抑制动作电位的产生或减弱。有些神经递质既可以是兴奋性的，也可以是抑制性的，这取决于它们与哪种受体结合。

• 乙酰胆碱：它是一种兴奋性神经递质，参与肌肉收缩、心率控制、唾液和汗液分泌等过程。
  
• 多巴胺：它是一种调节性神经递质，参与运动控制、情绪调节、奖赏和惩罚等过程。
  
• 血清素：它是一种调节性神经递质，参与睡眠周期、情绪稳定、食欲控制等过程。
  
• 肾上腺素：它是一种兴奋性神经递质，参与应激反应、心率加快、血压升高等过程。
  
• 伽马氨基丁酸（GABA）：它是一种抑制性神经递质，参与减少焦虑、促进睡眠、抑制痛觉等过程。
  

不同类型的神经递质在中枢神经系统和周围神经系统中有不同的分布和功能，参与调节多种生理过程，如运动、感觉、情绪、认知、睡眠、食欲等。
其中，乙酰胆碱是一种重要的神经递质，存在于昆虫、动物和人的神经中。它可以在神经细胞间传递神经冲动，影响心血管、胃肠、泌尿等系统的功能。乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶的催化作用下合成的。它可以与两种类型的胆碱受体结合，分别是菸碱型和毒蕈碱型，这些受体分布在中枢和周围神经系统中。乙酰胆碱的作用会被一种名为胆碱酯酶的酶迅速水解，从而终止信号传导。
乙酰胆碱在人体内有多种生理作用，例如：

• 在体运动神经系统中，乙酰胆碱是唯一的神经递质，它可以刺激肌肉收缩。
  
• 在副交感神经系统中，乙酰胆碱是节前和节后神经元释放的神经递质，它可以降低心率、增加消化液分泌、促进排尿等。
  
• 在交感神经系统中，乙酰胆碱是节前神经元释放的神经递质，它可以激活交感节后神经元或肾上腺髓质细胞。
  
• 在中枢神经系统中，乙酰胆碱参与认知、学习、记忆、睡眠、情绪等过程，乙酰胆碱缺乏与阿尔茨海默症等疾病有关。
  

激素、局部介质、神经递质之间的区别：

• 来源：激素是由内分泌腺或有内分泌功能的细胞分泌产生的，如甲状腺素、胰岛素、性激素等；局部介质是由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中的，如前列腺素、生长因子、一氧化氮等；神经递质是只能由神经细胞产生，并由突触前膜释放的，如乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸等。
  
• 化学本质：激素的种类很多，有的是蛋白质或多肽类，有的是固醇类，有的是氨基酸衍生物等；局部介质也有多种类型，如组织激素、生长因子、气体分子等；神经递质主要包括乙酰胆碱类、单胺类、氨基酸类、肽类和气体分子等。
  
• 作用部位：激素通过血液循环传递到全身各处，只作用于特定的靶细胞或靶器官，如促甲状腺激素作用于甲状腺细胞，胰岛素作用于肝细胞和肌肉细胞等；局部介质通过扩散或直接接触传递到周围的细胞，只作用于邻近的靶细胞，如前列腺素作用于血管平滑肌细胞，生长因子作用于增殖细胞等；神经递质通过突触间隙传递到突触后膜，只作用于突触后膜上的受体，如乙酰胆碱作用于肌肉细胞上的受体，多巴胺作用于大脑中的受体等。
  
• 作用方式：激素与靶细胞上的受体结合，引发靶细胞内部的信号转导过程，最终影响靶细胞的代谢、功能或行为；局部介质与靶细胞上的受体结合，也引发靶细胞内部的信号转导过程，但通常只影响靶细胞的局部反应，如收缩、扩张、分泌等；神经递质与突触后膜上的受体结合，改变突触后膜的电位，使其兴奋或抑制。
  
• 作用速度：激素通常需要较长时间才能发挥效果，因为它们需要通过血液循环，并且它们引发的信号转导过程也比较复杂；局部介质通常比激素快一些，因为它们只需要通过扩散或直接接触，而且它们引发的信号转导过程也比较简单；神经递质通常是最快的，因为它们只需要通过突触间隙，而且它们引发的电位变化也比较直接。
  

三种类型的细胞表面受体
细胞表面受体是一类位于细胞表面的受体，可以与细胞外的配体结合，并引发细胞内的反应。根据受体的结构和功能，可以将细胞表面受体分为以下三种类别：

• G蛋白偶联受体：这是一类具有七次跨膜结构域的受体，可以与细胞内的G蛋白相互作用。当配体结合到受体上时，G蛋白会发生活化，并与细胞内的效应分子或酶相互作用，产生第二信使分子，如cAMP、IP3、DAG等，从而引发信号转导过程。G蛋白偶联受体是目前发现最主要的一种细胞表面受体，对它的研究也是最透彻的。G蛋白偶联受体可分为A-F六类，不同分类之间并没有显著的同源关系。
  
• 酶联受体：这是一类具有单次跨膜结构域的受体，在细胞内侧偶联着酪氨酸激酶。当配体结合到受体上时，内侧的酪氨酸激酶会发生活化，并对蛋白肽链上的酪氨酸（Tyr）进行磷酸化，进而产生下一步效应。受体酪氨酸激酶包括单聚型和多聚型两种，单聚型的受体本身就具有酪氨酸激酶活性，如胰岛素受体；多聚型的受体需要通过配体诱导形成二聚或多聚才能激活酪氨酸激酶活性，如表皮生长因子（EGF）受体。
  
• 离子通道型受体：这是一类具有离子通道功能的受体，可以在配体结合后改变通道的开放或关闭状态，从而改变细胞内外离子浓度和电位差。离子通道型受体包括配体门控型和电压门控型两种，配体门控型的通道是由配体结合到受体上引起通道开放或关闭，如乙酰胆碱受体；电压门控型的通道是由细胞膜电位变化引起通道开放或关闭，如钠离子通道。
  

G蛋白偶联受体G 蛋白偶联受体(GPCR) 是真核生物中最大和最多样化的膜受体组。这些细胞表面受体就像光能、肽、脂质、糖和蛋白质形式的信息的收件箱。这些信息告知细胞其环境中是否存在维持生命的光或营养物质，或者它们传递其他细胞发送的信息。
G蛋白偶联受体是一种膜蛋白受体，它可以通过与G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）结合，将细胞外的信号转导到细胞内，从而调节各种生理功能。G蛋白偶联受体的特征是它们都有七个跨膜α螺旋，并且在C端和第五、第六个跨膜螺旋之间的胞内环上有G蛋白的结合位点。
GPCR在人体一系列令人难以置信的功能中发挥作用，对这些受体的深入了解极大地影响了现代医学。据研究人员估计，在所有销售的药物中有三分之一到二分之一通过与 GPCR 结合发挥作用。



图片来源：nature

在未刺激的细胞中，G alpha（橙色圆圈）的状态由其与 GDP、G beta-gamma（紫色圆圈）和 G 蛋白偶联受体（GPCR；浅绿色环）的相互作用来定义。在受体被称为激动剂的配体刺激后，受体的状态发生变化。G alpha 从受体和 G beta-gamma 解离，GTP 与结合的 GDP 交换，这导致 G alpha 激活。G alpha 然后继续激活细胞中的其他分子。

G蛋白偶联受体的工作原理如下：

• 当细胞外的配体（如激素、神经递质、趋化因子等）与G蛋白偶联受体的配体结合位点（通常在N端或跨膜螺旋上）结合时，G蛋白偶联受体发生构象变化，使得它能够与G蛋白相互作用。
  
• G蛋白是由α、β、γ三个亚基组成的异三聚体，它能够结合和水解三磷酸鸟苷（GTP）。在静息状态下，G蛋白与二磷酸鸟苷（GDP）结合，并与G蛋白偶联受体相邻。
  
• 当G蛋白偶联受体与G蛋白接触时，它表现出鸟苷酸交换因子（GEF）的活性，促使G蛋白上的GDP被GTP替换，从而使G蛋白激活。
  
• 激活的G蛋白会分离为α亚基和βγ复合体，它们分别与不同的效应器分子（如酶、离子通道等）结合，引发一系列的信号传递反应。
  
• 信号传递反应会导致细胞内的一些变化，如产生或释放第二信使（如环磷酸腺苷、肌醇三磷酸等）、改变细胞内离子浓度、调节基因表达等。
  
• 信号传递反应会在一定时间后终止，这是因为激活的G蛋白α亚基具有鸟苷酸水解酶（GTPase）的活性，能够将自身上的GTP水解为GDP，并重新与βγ复合体结合，恢复到静息状态。
  
• 此外，还有一些其他的机制可以调节或终止G蛋白偶联受体的信号传递，如受体磷酸化、内吞、降解等。
  

图片来源：researchgate

G 蛋白偶联受体 (GPCR) 信号通路。
人类 GPCR 是七次跨膜受体蛋白，分为六类（A、B1、B2、C、F 和 Taste2）。它们接收来自各种刺激物（激素、生长因子、神经递质等）的信号，并通过胞质溶胶中的 G 蛋白转导信号。G 蛋白由三个亚基（α、β 和 γ）组成，通过通过 α 和 γ 亚基结合而锚定在质膜中，而 GPCR 通过 α 亚基结合 G 蛋白。在没有刺激的情况下，Gα 亚基结合 ADP 并且处于非活动状态。然而，在激活后，α 亚基结合 ATP 并与 β 和 γ 亚基解离。有四种不同类型的 Gα 亚基（Gαs、Gαi/o、Gαq/11 和 Gα12/13），它们进一步将信号传递到下游目标，最终导致基因转录。解离的 Gβ-Gγ 二聚体也参与各种下游信号通路。在癌症中，GPCR 信号被改变，导致参与癌细胞存活和进展的基因被激活。

酶联受体
酶联受体是一种单次跨膜蛋白，它的细胞内结构域具有某种酶的活性，或者可以直接结合并激活胞质中的酶。酶联受体可以将细胞外的信号转化为细胞内的变化，如基因表达、细胞骨架、细胞增殖等。



图片来源：frontiers

RTK 的一般结构特征和激活机制。
RTK 是跨膜糖蛋白，由胞外配体结合结构域、跨膜结构域和胞内激酶结构域组成。它们通过配体结合被激活，然后通过磷酸化受体本身（自磷酸化）和下游信号蛋白上的酪氨酸残基将细胞外信号转导至细胞质。酶联受体的主要类型有：

• 受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTK），是最大的一类酶联受体，它的细胞内结构域具有酪氨酸蛋白激酶活性，可以磷酸化下游靶蛋白。它的配体主要是生长因子，如胰岛素、表皮生长因子、神经生长因子等。
  
• 受体丝氨酸/苏氨酸激酶（Receptor serine/threonine kinase，RSTK），是另一类酶联受体，它的细胞内结构域具有丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶活性，可以磷酸化下游靶蛋白。它的配体主要是转化生长因子β（Transforming growth factor β，TGF-β）家族成员，如TGF-β、BMP、Activin等。
  
• 受体酪氨酸磷酸酶（Receptor tyrosine phosphatase，RTP），是一类具有去磷酸化活性的受体，它可以去除特定靶蛋白上的磷酸化酪氨酸残基。它的配体尚不清楚，但可能与RPTK协同作用，参与细胞周期调控等过程。
  
• 受体鸟苷酸环化酶（Receptor guanylate cyclase，RGC），是一类具有催化GTP转化为cGMP的活性的受体，它可以产生第二信使cGMP来调节细胞功能。它的配体主要是肠道激素和神经肽等。
  
• 酪氨酸蛋白激酶联受体（Tyrosine kinase associated receptor，TKAR），是一类不具有催化活性的受体，但可以与非受体型的酪氨酸蛋白激酶结合，并由配体诱导其磷酸化。它的配体主要是细胞因子和免疫球蛋白等。
  

离子通道如何把化学信号转变为电信号？
细胞化学信号转变为电信号的一种常见方式是通过离子通道型受体。这是一类自身为离子通道的受体，可以在配体结合后改变通道的开放或关闭状态，从而改变细胞内外离子浓度和电位差。离子通道型受体包括配体门控型和电压门控型两种，配体门控型的通道是由配体结合到受体上引起通道开放或关闭，如乙酰胆碱受体；电压门控型的通道是由细胞膜电位变化引起通道开放或关闭，如钠离子通道。可以认为，离子通道受体是通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。
总言之，细胞通讯在多细胞生物中发挥着重要的作用，参与了生长、分化、发育、免疫、神经、内分泌等多种生理过程。同时，细胞通讯也与多种疾病的发生和发展有关，如肿瘤、炎症、自身免疫性疾病等。因此，深入了解细胞通讯的机制和调控对于揭示生命现象和促进医学进步具有重要意义。

原文地址：https://zhuanlan.zhihu.com/p/640842884