专访华大医学总裁尹烨：基因上没有人是完美的

千姿百态

你可知道，霍金、林肯、维多利亚女王、梵高……历史上很多伟大的人物背后都有着一个共同的标签--罕见病。在2015北京罕见病/孤儿药论坛暨中国临床需求与医药创新研讨会上，华大医学总裁尹烨为大家讲述了《罕见病的过去、现在、未来》。论坛期间，测序中国编辑围绕着遗传病（罕见病）、孤儿药、基因检测的相关问题对他进行了采访。


测序中国编辑：尹总，您好，您能否从基因角度科普一下人类为何会患上罕见病？

尹烨：首先，人类的遗传物质是基因，每个基因都是由ATCG四种碱基组成的。这很像扑克牌，每副牌都由桃心梅方组成，只不过一副扑克有54张牌，而一个人携带有30亿对，即60亿个碱基，并分成46摞（23对染色体）。对罕见病人而言，就是某一摞牌里出现了错误的排序，发生基因错配，比如说正常人的牌是6789，罕见病人对应的牌也许就是6779，这副牌就出现意外。对于一个人来说，如果在关键基因上哪怕错了一个碱基，就可能致畸、致残、致死，这样的错误不在我们可接受的范围内。每个人都会或多或少存在一些碱基的差异，因此，基因上没有人是完美的，而罕见病人却是替大部分人“承担”了所谓演化和繁衍中基因错配带来的严重缺陷。

测序中国编辑：随着基因检测越来越普及，您认为在婚检、孕检中采用基因检测技术对新生儿遗传病（罕见病）防治有哪些意义和影响？

尹烨：在人类历史上，能够被控制住的遗传病都是通过婚检、孕检来进行有效遏制和预防的。当遗传病特别是罕见病真正发生后，再进行治疗将会面临很大的困难。不管是遗传病、肿瘤还是心脑血管疾病，所有的疾病都是在未发病时进行预防，成本才是最低的，所以要强调防重于治。在婚前检查能做的事情比较多，例如运用PGD、PGS技术（胚胎种植前基因诊断、胚胎植入前遗传学筛查）避免遗传缺陷。甚至对于纯合缺陷的情况也具备了采用基因编辑技术还进行修正的可能性，虽然在伦理上存在巨大争议，但至少给出了一个新希望。

有些遗传病发病的时间较早，孩子出生不久甚至在子宫内就会发病；有些罕见病是退行性，随着时间的积累，到了成年才会患病。对成年人进行筛查，操作起来比较容易，取血液、唾液样本都可以进行基因检测。但很多情况下是能检不能治，罕见病所用的孤儿药以及基因或者细胞的治疗方法目前都非常昂贵，这对罕见病人及家庭来说都是沉重的负担。


测序中国编辑：目前国家批准的NIPT技术主要用于唐氏综合征的筛查，接下来还有哪些事可以做？

尹烨：提高社会认知需要一个过程。NIPT技术和其他技术结合还可以进行基因大片段、小片段的缺失和重复检查，甚至单基因级别的检测，但是有些病例需要更大的数据量来验证。唐氏综合征在中国乃至全球的发病率为600-800分之一，这是一个很大数量的群体。所以利用NIPT进行唐筛是一个很好的开端，以此为突破口引起大家的关注。从去年中到今年初，食药总局批准了多家测序仪器准入，卫计委批准了多家试点单位，这些都是领先全世界的举措。我们欣喜地看到不管是政府、企业以及业内专家队伍都为包括NIPT在内的基因检测项目做了大量的工作，以后能做的事情还会更多。

测序中国编辑：世界部分国家和地区已经消灭了该国或该民族高发的罕见病，您认为想要做到消除罕见病，我们应该在哪些方面努力？

尹烨：犹太人倾全民族的力量消除TSD（Tay-Sachs disease,由HEXA基因突变引起的常染色体隐性遗传病），但前后花费四十年时间，经过几代人的努力才达到目标。我国正在遗传病／罕见病方面积极努力，但是还缺乏统一的定义和指导。

在防治罕见病方面，除了成本问题，还有公众认知的问题。首先需要有精准的公共卫生数据，让公众了解疾病的携带率、发病率，发病后可能带来的后果，例如经济、社会、心理负担，帮助公众获得正确的认知。很大程度上来说，罕见病知识的普及需要一个官方渠道，但是我国目前还没有这样的渠道，甚至对罕见病没有一个官方的定义。我国相当比例罕见病患者的英文都很好，就是因为国内缺少罕见病的相关资料，所以他们需要从国外获取信息。其次需要提供适合的筛查技术。这个过程中可以由政府买单，还可以动员相关的公募私募基金会、慈善组织参与其中。在一个地区如果有某种高发的罕见病，希望当地政府能够更加重视，积极采取措施减少出生缺陷，提高人口素质。正确的认知和先进的技术，二者结合起来将对现在已知罕见病的防控起到很大的帮助。



测序中国编辑：1983年利用Sanger测序技术定位第一个罕见病遗传基因，2009年第一次采用外显子测序技术对Freeman-Sheldon综合征分析。随着测序技术快速发展，对罕见病筛查起到什么样的作用？

尹烨：测序技术的发展直接影响了成本的降低。现在NGS测序个人全基因组的成本已经降到了1000美金，相信离每个人测序自己基因组的日子不远了。当检测成本降到民众可负担的范围内，每个人都能进行基因检测，对所有罕见病基因位点进行排查。因为每个人的基因都是从父母那里遗传而来，从后代健康的角度考虑，我相信大家会愿意来做检查。当然，在检测过程中要保护隐私，注意相关数据的安全。而从我个人角度来理解，每个人有了解自己基因的权利。

测序中国编辑：随着基因组数据量的积累，您认为这些大数据对相关疾病的治疗以及药物的研发起到怎样的作用呢？

尹烨：基因数据量积累的越多，对每个基因位点的基因型表型之间关联研究就越精准，研究速度越快，同时可积攒的数据越多。现在孤儿药的研发已引起全球各大药厂的广泛关注，孤儿药的研发速度，投入成本和成功率都显著高于传统的药物。因为投入可控，技术可靠，成功率可期，从卫生经济学，从整个造福民生的角度来看，提高人口素质，增加人口寿命，减少出生缺陷这都是比较好的切入点。

在欧盟，医疗福利会覆盖相当比例的孤儿药费用，由此可见孤儿药必须有一个合理的法律地位才能造福百姓。中国要有属于自己的孤儿药，各界人士都从不同角度呼吁为中国孤儿药立法，希望能够形成一个良性循环：药厂愿意做，价格可接受，百姓用得上，政府买得起单。所以对于我国来说，如何去控制遗传病，治疗罕见病，这个应该是综合政治、经济、公众承受能力等等一起去考量的。

现在世界范围内已经发现的罕见病达7000多种，目前华大基因能够诊断的罕见病有2000多种。而在中国如此大人口基数下，任何疾病的患者基数都不太可能很小，即使是百万分之一的发病率，在中国也有上千患者，所以这块的工作意义还是蛮大的。

测序中国编辑：基于基因组学研究的精准医疗，将对罕见病研究有何影响？

尹烨：罕见病的诊疗必须精准。因为患病原因非常清楚，往往就是一个基因一个位点，或者几个基因几个位点上的错误造成的疾病，所以罕见病天生就要求“精准”。要做到精准的诊断—精准的给药—精准的治疗。至于其他的慢性病、肿瘤，则需要多因素、多角度的来分析，可能在短期内还做不到特别精准，而是在相当长的时间内逐步向精准趋近。因此罕见病领域会是精准医学一个非常好的入手点。

最后，小编用尹总在演讲上的几句话作为本文的结尾：

伦理上，每个生命都必须有被尊重的权利。从概率上讲，正是因为这部分群体替大部分人“承担”了缺陷带来的痛苦，所以更应该得到大部分人的重视和尊重。许一个没有罕见病的世界：不忘初心，方得始终！

来源：测序中国