高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识

临床医师

微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)是诊断早期或轻微肾脏损害的敏感指标。除肾脏本身病变外，高血压与糖尿病等心血管系统高危因素是导致MAU的主要原因。在出现明显靶器官损害之前，许多心血管高危患者尿白蛋白排泄量即已轻度增加。越来越多的证据显示，MAU的存在与发生心血管事件的危险性密切相关。因此，监测MAU不仅有助于发现早期肾脏损害，还可为心血管高危患者的危险分层与制定个体化干预策略提供依据。近年来，国内外高血压、糖尿病以及其他相关疾病指南均对MAU的筛查与干预做了重要推荐，但其意义迄今仍未受到我国临床医生的充分关注，日常临床工作中对于高血压与糖尿病患者MAU的检出和干预仍与指南要求存在很大差距。为增进广大医生对MAU检测与干预重要性的认识，进一步提高心血管疾病的防治水平，中国医师协会高血压专业委员会、中国医师协会内分泌代谢科医师分会以及《中华高血压杂志》编辑委员会组织国内相关领域专家共同制定本共识。

1 MAU的定义

       白蛋白是循环血液中正常存在的蛋白质。由于肾小球滤过膜的滤过作用和肾小管的重吸收作用，生理状态下尿液中仅有极微量的白蛋白排出(< 30 mg/24h)。在某些病理条件下，经肾脏排泄的白蛋白可增加。若尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin to creatinine ratio，UACR)为30~ 300 mg/g，或8h尿白蛋白定量20~ 200μg/min，或24 h尿液中白蛋白排泄量在30~ 300 mg范围内时，称之为MAU。

2 MAU的流行病学特征

       高血压与糖尿病是导致MAU的主要原因，在此类患者中MAU的检出率明显高于一般人群。MAU的发生与高血压持续的时间及其严重程度密切相关。随着血压水平的增高与病程的延长，患者发生MAU的风险逐渐增加。早期研究发现高血压患者中MAU的检出率为5%—40% ，但此后完成的国际心血管医师常规评估高血压患者微量白蛋白尿研究(intemational survey evaluating microalbuminuria routinely bycardiologists in patients with hypertension,i-SEARCH)发现此值可能更高，达58.4%。孙宁玲等对我国5021例高血压患者进行蛋白尿的筛查，结果显示高血压患者MAU的检出率为18.6%。在以2型糖尿病患者为对象的糖尿病患者筛查微量白蛋白尿以知晓肾脏和心血管危险研究（developing education on microalbuminuria for awareness of renal andcardiovascular risk in diabetes, DEMAND) 中，MAU的检出率为39%。以亚洲人群为基础的微量白蛋白尿患病率研究( the microalbuminuria prevalence．MAP)发现，在伴高血压的糖尿病患者中MAU的检出率为39.8%。该研究纳入了2473例中国患者，其MAU检出率为42.9%。上述研究表明，在高血压和（或）糖尿病患者中MAU检出率很高，而在中国患者中其流行趋势可能更为严重。

3 MAU的临床意义

       MAU不仅反映了肾小球内皮功能的受损，同时也是全身血管内皮损伤的一个重要标志。肾小球毛细咀管内皮损伤可导致白蛋白从血液中渗漏出到尿道进而进入尿液。肾小球毛细血管的这种结构特点与全身血管相似。MAU的出现不仅反映了肾脏的病变，同时也反映全身血管内皮的损害，后者则是动脉粥样硬化病变发生发展的核心机制之一，因而MAU的存在常常提示动脉粥样硬化性心血管疾病的病理生理过程已经启动。大量临床研究证实，与无MAU的患者相比，伴MAU的高血压和（或）糖尿病患者发生颈动脉内膜增厚、左心室肥厚、缺血性心脏事件以及外周血管疾病的风险明显增加。Agrawal 等人的研究发现，与无MAU者相比，伴MAU的高血压患者中左心室肥厚（24%比13.8%）、冠状动脉性心脏病（冠心病，31%比22.4%）、心肌梗死(7%比4%)、脑卒中（5.8%比4.2%）、外周血管疾病（7.3比4. 9%）的发生率均明显增高。MAU是高血压和糖尿病患者发生心血管事件的重要危险因素。MAU的检测简便易行且敏感可靠，有助于及早发现早期肾脏损害与心血管高危人群，因此应成为心血管高危患者风险评估时的一项重要指标。
       近年来一系列研究显示，积极治疗MAU有助于改善患者心血管与肾脏预后。氯沙坦高血压患者生存研究( losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study，LIFE)对8206例高血压伴左心室肥厚的患者降压治疗4.8年后尿白蛋白的变化进行评估。结果显示，在基线UACR增高的患者中，应用氯沙坦治疗1年后UACR降低者较UACR持续增高者主要复合终点事件（心血管性死亡，非致死性脑卒中与心肌梗死）发生率明显下降。根据蛋白尿的程度对患者进行分层，研究结束时UACR较高者比UACR较低者心血管终点事件的风险增加30%~40%。此结果表明，通过合理的治疗减少MAU有助于显著降低高血压患者心血管事件风险。厄贝沙坦治疗2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者研究( the irbesartan MAU in hypertensive patients with type 2diabetes,IRMA -2)共入选590例高血压合并2型糖尿病伴持续性MAU的患者。将其随机分组，分别接受厄贝沙坦300 mg/d、150 mg/d或安慰剂治疗，平均随访2年。结果显示，厄贝沙坦治疗后受试者尿白蛋白排泄量明显降低。与此同时，厄贝沙坦300 mg/d组2年后发生糖尿病肾病的相对风险较安慰剂组降低了70%(P<0.01)。厄贝沙坦治疗2型糖尿病肾病研究( irbesartan diabetic ne-phrophaty trial，IDNT)旨在观察厄贝沙坦对高血压伴有2型糖尿病肾病患者的治疗作用。结果发现，与安慰剂组相比，厄贝沙坦( 300 mg/d)使受试者肾病进展或死亡的危险性降低20% (P=0.02)；与氨氯地平组相比，厄贝沙坦使该危险性降低23% (P=0.006)。在医疗经济学方面，积极筛查与干预高血压患者的早期肾脏损害具有良好的效价比。一项以IDNT研究数据为基础的分析显示，在高血压糖尿病患者中积极筛查MAU并应用厄贝沙坦进行干预，可以有效减少终末期肾病的发生进而节省医疗费用。筛查的时机越早，其获益幅度越大。多因子干预对2型糖尿病死亡率的影响( effect of a multifactorial intervention on mortality in type2diabetes，STENO -2)研究也显示，为伴MAU的糖尿病患者进行降糖治疗并应用肾素-血管紧张素-醛固酮系统( rennin angiotensin aldosterone system，RAAS)阻断剂、阿司匹林及降脂药物，可以有效降低患者不良心血管事件和肾脏事件发生率。上述研究表明，积极监测与合理干预MAU对降低高血压和糖尿病患者心、肾、血管等并发症发生率具有积极意义。

4 MAU的检测方法

       MAU检测常用以下两种方法：(1)采集任意时刻尿样（清晨首次尿最佳）检测UACR，若UACR为30~ 300 mg/g即可诊断为MAU。此方法较为简便，因此推荐作为首选方法；(2)留取24 h尿样检测MAU，若尿白蛋白排泄量为30~ 300 mg/24h则可诊为MAU。此外，也有学者建议留取6~8 h尿液检测尿白蛋白定量，若白蛋白排泄量为20~ 200 pug/min也可诊断为MAU。此种方法在临床较少应用。
       由于不同时间采集的尿液样本中白蛋白含量可以有所差异，并且一些生理或病理因素可影响尿蛋白排泄，例如剧烈运动、长时间立位、发热和感染（特别是泌尿系统感染）等情况下测定MAU可出现假阳性结果，因此MAU的诊断通常以3月内2—3次UACR或尿白蛋白排泄量或二者联合测定为基础，不能靠单次结果而定。
       近来国内市场开始供应尿蛋白检测试纸。该方法快速简便，但准确性逊于上述检验方法，故仅推荐用于基层的疗效监测或患者家庭监测，不宜作为诊断依据。

5 MAU的治疗

5.1治疗原则

       如前所述，高血压与糖尿病是导致MAU的主要原因，因此积极有效地控制血压与血糖水平是治疗MAU、改善患者心血管预后的根本保障。对于伴MAU的高血压和糖尿病患者，既要强调血压和（或）血糖达标，也要强调尿蛋白排泄量的达标。

5.2 MAU的非药物治疗

       MAU的非药物治疗主要包括控制饮食、适量运动、减轻体质量、戒烟限酒、矫治不良情绪等。积极纠正不良生活方式不仅有利于血压与血糖的控制，也有助于减少尿蛋白排泄，应作为治疗MAU的基石。对于每位高血压和（或）糖尿病患者，医生应根据患者具体情况为其做出治疗性生活方式改善的建议。

5.3 MAU的药物治疗

       虽然改善生活方式对于治疗MAU具有重要意义，但为使血压和（或）血糖以及尿蛋白达标，多数患者需要进行药物治疗。综合干预各种心血管危险因素被视为改善高血压和（或）糖尿病患者心血管系统预后的核心策略。通过综合治疗措施将MAU降到尽可能低的水平，有助于降低不良心血管与肾脏事件的发生率。经治疗后MAU下降越明显，患者心血管事件的减少越明显，因而在控制MAU时应努力达到尽可能低的水平。基于现有研究证据，专家建议MAU治疗的目标是：尿白蛋白排泄量减少至正常水平(UACR<30 mg/g，或24 h尿蛋白定排泄量<30mg)。MAU的药物治疗主要包括以下内容。
5.3.1控制MAU
       对于伴MAU的高血压和（或）糖尿病患者，应首选血管紧张素转换酶抑制剂( angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管紧张素受体阻断剂(angiotensin receptor blocker，ARB)治疗。由于高血压和糖尿病患者肾脏局部RAAS高度激活，高血糖引起的反应性氧反应产物大量增加，对血管内皮功能具有明显的不利影响。长期血葡萄糖浓度过高，还可加速糖基化终末产物的形成。后者在心脏、血管、肾、单核巨噬细胞等与其受体结合后，可以诱导出多种趋炎、化学、生长因子，造成相应病变。当RAAS兴奋时，上述过程更为明显，对靶器官的损害作用进一步加重，并增加尿白蛋白的排泄。因此，作用于RAAS的药物ACEI与ARB对于MAU可能具有更佳疗效。在干预MAU方面ARB类药物的证据更为充分。例如LIFE研究（氯沙坦）、缬沙坦降低2型糖尿病微量白蛋白尿研究( the microalbuminuria reduction with valsartan in patients withtype 2 diabetes mellitus，MARVAL)、厄贝沙坦发病率／死亡率评价项目(irbesartan mortality and morbidity evaluation，PRIME)、厄贝沙坦治疗2型糖尿病伴白蛋白尿患者有效性和安全性多中心随机双盲对照研究( efficacy and safety of irbesartan in the treatment of type 2diabetes mellitus with albuminuria:a muIticentre, double - blind, parallelcontrolled randomized clinical trial in China,PRIME - CHINA）以及奥美沙坦延缓／预防2型糖尿病患者微量白蛋白尿研究(olme sartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type2 diabetes, ROADMAP)等。以PRIME研究（包括IDNT和IRMA -2试验）为代表的多项随机化临床试验均有力证实r ARB厄贝沙坦对高血压与糖尿病患者的MAU具有可靠的治疗作用。以我国人群为基础的PRIME - CHINA也显示，厄贝沙坦(300 mg/d)可以有效降低2型糖尿病伴白蛋白尿患者（高血压及非高血压患者）的尿白蛋白排泄量，其疗效独立于降压作用之外，且具有良好的安全性和耐受性。关于ACEI治疗MAU的临床试验也有理想的结果，例如：心脏事件预防评估中的微量白蛋白尿、心血管和肾脏事件研究( microalbuminuria, cardiovascular and renal outcomes in the heartoutcomes prevention evaluation, MICRO - HOPE，雷米普利）与ACEI治疗肾功能不全研究(ACEinhibition in progressive renal insufficiency, AIPRI，贝那普利）等均证实ACEI类药物也可有效减少尿白蛋白排泄量，延缓肾脏病变的发展。
       为了最大程度地降低以及逆转MAU，增加ACEI和ARB的剂量是目前常用的治疗策略。由于我国人群在使用高剂量的ACEI时发生咳嗽率偏高，在使用中需加以注意。与之相比，ARB类药物具有更佳的安全性与耐受性，在增加剂量中具有优势。因此，在降压达标且患者能够耐受的前提下，如果尿白蛋白排泄量减少不明显，参照多项临床研究方案，可以在3—4周内增加用药剂量，以期获取最佳的治疗效果。应用较大剂量ARB或ACEI治疗时，应加强对血压、血钾和肾功能的监测。
       对于血压正常的糖尿病伴MAU患者，蛋白尿的减少是治疗靶目标之一，也应考虑给予ACEI/ARB治疗。自肾脏病早期阶段（MAU阶段），不论有无高血压，均应首选RAAS阻断剂治疗。
5.3.2降压治疗
       高血压是导致心脑肾等靶器官损害的重要危险因素，积极有效的降压治疗是患者获益的根本保障。对于尿白蛋白排泄量正常的高血压患者，常用降压药物（ARB、ACEI、钙拮抗剂、利尿剂与B受体阻滞剂）均可单独或联合用于初始与维持治疗。维持血压持久达标（一般患者< 140/90 mm Hg，老年患者<150/90 mm Hg，糖尿病等高危患者<130/80 mm Hg)，可有效预防MAU的发生。若患者已经出现MAU，其降压药物的选择应有别于其他高血压患者。前文已述，RAAS在MAU与肾脏损害的发生发展中具有关键作用，故此类患者应优先选择ARB或ACEI类药物。单药治疗血压不能达标时，可在此基础上加用噻嗪类利尿剂或钙拮抗剂，必要时还可继续加用其他药物。对伴M.AU的高血压患者，如血压高于目标血压20/10 mm Hg以上或心血管高危患者，起始即可采用2种药物小剂量联合治疗，或用固定复方制剂。联合治疗方案应以ARB或ACEI为基础，加用小剂量噻嗪类利尿剂或钙拮抗剂。目前临床证据显示，2种药物联合使用时单片固定复方优于分散的自由联合，此类方法既有血压控制疗效的优势还有依从性高的优点，适合我国高血压和糖尿患者的应用。鉴于糖尿病患者肾脏组织RAAS高度激活，并启动局部钠盐的转换，致使容量增加，故联合低剂量噻嗪类利尿剂可能具有更好疗效。厄贝沙坦／氢氯噻嗪在不同患者群中的降压治疗研究( the irbesartan/HCTZ blood pressure reductions in diverse patientpopulations, INCLUSIVE)表明，使用厄贝沙坦／氢氯噻嗪的复方治疗老年患者的血压达标率超过700h，87%的高血压糖尿病患者血压降至< 140/90 mm Hg。
       肾脏损害是糖尿病最常见的微血管并发症，MAU是肾脏早期损害的指标之一。随着血压水平的升高，糖尿病患者发生肾脏损害的风险持续增加，因此对于此类患者更应严格控制血压和MAU。对糖尿病伴MAU患者无论是否伴高血压，均须将血压降至< 130/80 mm Hg。高血压伴MAU的患者，中国高血压防治指南提出，在患者能够耐受情况下，可将血压降至< 130/80 mm Hg。由于作用于RAAS的ARB和ACEI类药物不仅具有肯定的降压疗效与减少尿蛋白排泄的作用，同时还可对糖代谢产生有益影响，因此应作为糖尿病患者的首选降压药物。
5.3.3降糖治疗
        严格控制血糖可预防与延缓肾病的进展。中国糖尿病防治指南建议的血糖控制标准为：空腹血糖<7.0 mmol/L，随机非空腹血糖<10.0mmol/L，糖化血红蛋白<7.0%。降糖治疗中应体现个体化原则，避免发生低血糖。具体降糖治疗策略参见我国现行的糖尿病防治指南。
5.3.4调脂治疗

       高血压和（或）糖尿病患者应积极纠正血脂异常。对于血脂异常的干预应以低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)为主要治疗目标，以矫治不良生活方式为基础，以他汀类药物为首选调脂药物。无并发症的高血压患者，建议将LDL-C降至3.37 rmnol/L (130 mg/dl)以下。若高血压合并糖尿病或冠心病，应将LDL-C降至2. 60mmol/L (100 mg/dl)以下。对于无合并症的糖尿病患者，其LDL-C目标值为<2.60 mmol/L( l00 mg/dl)，若糖尿病合并冠心病，可考虑将LDL-C降低至2.07mmol/L (80 mg/dl)以下。经过他汀类药物治疗且LDL -C达标后，若三酰甘油仍≥2. 26 mmol/L (200 mg/dl)，可考虑在他汀治疗基础上联合应用贝特类药物，但需加强不良反应监测。

6 临床建议

6.1 MAU常规检测

       一旦确诊高血压或糖尿病，需常规检测MAU，并检验尿常规，以排除尿路感染等其他原因所致的尿蛋白排泄量异常。

6.2 MAU阴性患者

       常规筛查下若MAU阴性，根据现行指南原则为患者确定药物或非药物降压或降糖治疗方案，使血压与血糖达标，并于6月后复查MAU。若仍阴性，此后可每年复查1次。

6.3 MAU阳性患者

       常规筛查下若MAU阳性，则在3月内重复检测。若仍阳性且血肌酐< 265 umol/L (3.0 mg/dl)，需启动ARB或ACEI 治疗。MAU的治疗目标是：尿白蛋白排泄量控制到正常水平(UACR< 30 mg/g，或24 h尿蛋白定排泄量<30 mg)，并在患者耐受的情况下，努力使MAU降低至可能达到的最低水平。
6.3.1 高血压伴糖尿病患者伴MAU
       首选ARB或ACEI治疗。其降压治疗目标值为<130/80 mm Hg。当收缩压高于目标血压20 mm Hg时应起始采用联合治疗。联合治疗方案应以ARB或ACEI为基础，加用小剂量噻嗪类利尿剂或钙拮抗剂。单片固定复方制剂有助于改善治疗依从性，可首先考虑选用。在确保血压和血糖达标的同时，需强调MAU达标。为最大程度降低MAU，患者需使用较大剂量的ARB或ACEI。参照多项临床研究方案，若患者能够耐受，可在3—4周内增加ARB或ACEI的剂量，并定期随访血钾和肾功能。MAU消失或减轻后，可继续原治疗方案，并于6月后复查MAU。
6.3.2血糖正常的高血压患者伴MAU
       首选ARB或ACEI治疗。在患者能够耐受情况下，可将血压降至< 130/80 mm Hg。当患者并存严重冠状动脉疾病时其血压目标值可放宽至130~ 139/80~ 89 mm Hg，以保证重要脏器的血液灌注。当收缩压高于目标血压20 mm Hg时应起始采用联合治疗。联合治疗方案应以ARB或ACEI为基础，加用小剂量噻嗪类利尿剂或钙拮抗剂。单片固定复方制剂有助于改善治疗依从性，可首先考虑选用。在确保血压达标的同时，需强调MAU达标。MAU治疗的具体建议，请参考6.3.1。
6.3.3血压正常的糖尿病患者伴MAU
       只要患者能够耐受，血压正常的糖尿病伴MAU患者也应接受ARB或ACEI治疗。在患者可耐受的情况下，可逐渐增加ARB或ACEI的剂量，使MAU降低至可能达到的最低水平。

6.4 安全性监测

       建议应用ARB或ACEI治疗前检测血钾、血肌酐并计算肾小球滤过率( estimated glomerular filtration rate，eGFR)。当血肌酐为177～265 μmol/L (2～3mg/dl) 时，在治疗中需加强评估血肌酐和血钾的变化。由于血肌酐水平不能准确反映肾功能状态，若疑及肾功能减退时需计算eGFR。当eCFR<60 ml/(min·1.732)时，需减小ARB或ACEI的起始治疗剂量并在治疗过程中加强监测。应用ARB或ACEI治疗2~3周后需复查血钾、肌酐与eGFR，若发现血钾升高( >5.5 mmol/L)、eGFR降低30%以上或肌酐增高30%以上，应减小药物剂量并继续监测，必要时停药。
6.5 经上述治疗MAU无明显减轻，建议请高血压、内分泌和（．或）肾脏病专科医师诊治。
6.6 在控制血压、血糖和MAU的同时，还需为所有患者做出改善生活方式的建议，并按照现行指南原则进行调脂治疗。

7 结束语

       MAU是早期肾脏损害与全身血管内皮功能损伤的可靠指标，是心血管高危患者发生心脑血管事件的独立危险因素，因此应将其作为高血压和（或）糖尿病患者的常规检查项目。对于有MAU的糖尿病或高血压患者应该采取综合措施进行积极干预。积极而有效的血压与血糖以及心血管系统其他危险因素的管理是控制MAU的关键，根据患者具体情况合理应用ARB或ACEI类药物有助于控制MAU并显著降低患者发生心血管事件的风险（图1）。
        MAU:微量白蛋白尿；
        ARB:血管紧张素受体拮抗剂；
        ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂；
        CCB:钙拮抗剂；
        UACR:尿白蛋白肌酐比值。

图1高血压和（或）糖尿病患者MAU筛查与治疗流程图

来源：中华高血压杂志