泛癌种早筛：阳性不是终点，而是定向诊断的起点

研究在美国和加拿大 32 个临床中心开展，纳入50岁及以上、无癌症临床疑似、入组前3年内未确诊或治疗过癌症的受试者，2021年12月8日至2024年7月10日完成入组，数据锁定日期为2026年2月11日。所用检测为 Galleri（GRAIL, Inc.）MCED 检测。

核心方法：

1.1 cfDNA 甲基化分析：入组时采集外周血，分离血浆并提取 cfDNA；检测通过分析 cfDNA 的甲基化模式，判定是否存在癌症信号（阴性=未检出，阳性=检出），并在阳性时从 21 个预设标签中输出 1–2 个 CSO 预测，用于指导后续诊断评估。

1.2 CSO引导的诊断评估：阳性者由临床医生按CSO1、再CSO2的顺序定向检查；若定向评估仍未明确，再行诊断性PET/CT。这一设计是安全性评价的关键前提。

1.3 影像与病历整合的12个月癌症状态判定：以12个月内是否确诊癌症作为"金标准"，阳性且确诊为真阳性（TP），未确诊为假阳性（FP）；阴性者若12个月内确诊则为假阴性（FN）。

1.4 描述性终点与双分析集：性能分析集为完成12个月癌症状态评估者；安全性分析集为仅在得知检测结果后才启动诊断评估者。所有终点为描述性分析，未设成功标准、未做假设检验。

图1. Participant flow diagram

在32,007例性能分析集中，287例（0.9%）检测阳性，其中173例为真阳性。由此得到：癌症检出率0.54%、PPV 60.3%、NPV 99.2%、特异度99.64%（假阳性率0.36%）。PPV是多数单一癌种筛查手段的2至20倍，高于第一代PATHFINDER研究（43.1%），与真实世界商业使用数据（49.4%）大致相当。

阳性似然比超过100，在临床诊断中极为罕见（多数试验<10），意味着一个阳性结果能大幅推高患癌的后验概率；但阴性似然比0.61也提示：阴性只能降低概率，不能排除癌症。需要注意的是，似然比乘的是odds（= p/(1−p)）而非概率本身-验前风险1.4%，阳性后升至60.3%，阴性后仅降到0.84%。

全癌种12个月事件敏感度为39.3%，但在预设的12个占美国癌症死亡三分之二的癌种子集中升至69.8%，在6种5年生存率低的高侵袭性癌中为66.2%。事后分析进一步显示，剔除前列腺癌后为47.5%，同时剔除乳腺与前列腺癌后为54.9%。研究者明确指出，全癌种与12癌种子集之间超过一半的敏感度差异，研究者明确指出，全癌种与12癌种子集之间超过一半的敏感度差异，可由是否纳入乳腺和前列腺癌解释；其中乳腺癌为USPSTF B级推荐，前列腺癌为C级个体化决策。

aThe performance analysis set included analyzable participants with a completed 12-month cancer status assessment. bAnus, bladder/urothelial tract, colon/rectum, esophagus,head and neck, liver/intrahepatic bile duct, lung, lymphoid lineage, ovary/fallopian tube,pancreas/extrahepatic bile duct/gallbladder, plasma cell lineage, stomach. cEsophagus,liver/intrahepatic bile duct, lung, ovary/fallopian tube, pancreas/extrahepatic bile duct/gallbladder, stomach. dCalculated out of participants with TP MCED test results (n = 173).

在35,335例安全性分析集中，213例（0.6%）在阳性后接受了侵入性操作；在290例接受诊断评估的阳性者中，这一比例为73.4%（213/290）。共进行295次侵入性操作，90.5%为非手术性（活检、内镜等）。在所有检查项目中，85.2%本身就是非侵入性的化验或影像；87.6%的评估由CSO引导，而非无目标的全身扫描。

诊断效率方面，确诊癌症者中位确诊时间为37天（Q1–Q3 24–61天），未确诊者为70天，整体48天。作为参照，一项覆盖美国45万余例新确诊癌症患者的理赔数据分析显示，真实世界中从疑诊到确诊的中位时间为118天。

不良事件方面： 290例接受诊断评估者中，9例参与者发生10例不良事件，其中5例次与研究相关（含1例收到阳性结果后的焦虑报告、1例术后轻度疼痛等），均非严重事件；在全部35,850例数据经核实的受试者中，56例（0.2%）出现研究相关不良事件，无一严重，多数发生在采血环节。真阳性者的焦虑水平短暂升高，至12个月时已回到基线；假阳性与假阴性者焦虑均未升高。此外，114例假阳性者中53.5%在检查中发现了良性肿瘤或其他非癌病变；4例在诊断结束时判定为假阳性者，在12个月随访内最终确诊癌症，其中2例的癌症部位与当初预测的CSO一致。

横向对比更具说服力：在全部受检者中，因MCED阳性而接受侵入性操作的比例为0.6%，而钼靶异常后的活检率约2%、PSA异常后的活检率约12.6%。

图2. 阳性后的定向诊断评估范围与确诊所需时间：

a 各评估方式占比，b 至诊断解决或末次联系的时间

表2. 诊断评估期间的安全性指标（安全性分析集）

aThe safety analysis set included analyzable participants who had one or more diagnosticbevaluations performed only after communication of their MCED test result.

12个月内共440例确诊癌症，其中264例（60.0%）由筛查发现——MCED检出173例、USPSTF A/B级推荐筛查31例、C级推荐筛查60例，另有176例（40.0%）为临床检出。

173例MCED检出癌覆盖17个癌种大类、81种ICD-O-3组织学类型：其中72.8%的癌种缺乏USPSTF A/B级推荐筛查（其中部分癌种可能有C级推荐或其他指南的机会性筛查，故不能等同于"完全没有筛查手段"）；151例新发原发癌中，53.0%为I–II期、70.9%为I–III期；在侵袭性强、5年生存率低的癌种亚组中，40.8%–52.9%为I–II期、71.4%–74.4%为I–III期；另有22例（12.7%）为复发癌，其中8例为局部或区域复发。

被漏掉的267例假阴性同样值得关注：61.0%属于已有A/B/C级推荐筛查手段的癌种，包括103例I–II期乳腺癌或前列腺癌。研究者据此判断，MCED漏掉的多是现有筛查本来就能覆盖的早期癌，其价值不在于重复钼靶，而在于覆盖现行 A/B 级推荐筛查之外的癌种。

图3. 癌症检出方式与MCED检出癌的部位、分期：

上图-检出方式，中图-部位与分期，下图-临床分期分布

性能存在人群差异，但分层应用尚待研究：原文显示，MCED 性能随年龄、性别和吸烟状态存在轻微差异。检出率随年龄上升，男性和有吸烟史者更高，而 ≥80 岁年龄组的 PPV、特异度与阳性似然比低于其他年龄组。这提示其可能成为风险分层的一个补充维度，但与既往检查史等信息的联合应用仍需进一步研究。

报告要细化：原文提示，阳性结果宜同时给出 CSO 预测，以引导定向检查。研究中 87.6% 的诊断评估由 CSO 引导；确诊者中位诊断解决时间为 37 天，提示 CSO 引导可能有助于压缩诊断路径。

安全性边界更清晰：原文显示，在 35,335 例安全性分析集中，仅 0.6% 因阳性接受侵入性操作；这一比例低于部分单癌种筛查异常后的活检率（如钼靶约 2%、PSA 约 12.6%），但研究未做正式比较，可为知情沟通提供参考。

定位要清晰：原文指示 MCED 阴性者继续遵守所有指南推荐筛查，提示 MCED 应叠加而非替代现有筛查。需注意，本研究中"两者无重叠"源于预设统计口径——MCED 检出只计真阳性者，USPSTF 筛查检出只计 MCED 阴性者中经筛查发现的癌症；这反映研究分组方式，而非自然状态下两者不可能发现同一人。

Nabavizadeh等基于35,878例入组的整合临床-基因组分析表明，在无癌症临床疑似的人群中，基于cfDNA甲基化的泛癌种早筛检测能够以较高的阳性预测值与特异度检出癌症信号，并以91.3%的准确率预测癌症信号来源，从而将诊断评估确诊癌症者的中位诊断解决时间为37天，全部阳性者中位48天。研究显示，研究显示，72.8%的MCED检出癌症病例来自缺乏USPSTF A/B级推荐筛查的癌种，且超过半数处于I-II期；同时，在全部受检者中因阳性结果而接受侵入性操作者仅占0.6%，截至本次分析，未发生研究相关严重不良事件，焦虑反应短暂且可逆。这些结果为泛癌种早筛在无症状人群中的性能与安全性提供了依据，但其对实际临床决策与死亡率的影响，仍需更长随访与临床数据加以验证。

基于本研究结果，笔者认为：这篇论文最该记住的不是“39.3%”，而是它把 MCED 的讨论从检测性能推进到了阳性后诊断评估与安全性。CSO1 或 CSO2 预测准确率 91.3%，让医生知道往哪查；在 35,335 例安全性分析集中，仅 0.6% 因阳性接受侵入性操作；确诊者中位诊断解决时间为 37 天（未确诊者 70 天，290 例接受诊断评估者整体为 48 天（Kaplan−Meier 法））。阳性不是终点，而是定向诊断的起点。

敏感度 39.3% 不该被单独解读：它高度依赖癌种构成，事后分析显示，剔除乳腺和前列腺癌后为 54.9%，预设 12 个高死亡癌种为 69.8%。更关键的是，72.8% 的 MCED 检出癌症病例来自缺乏 USPSTF A/B 级推荐筛查的癌种，提示它可能补位而非替代现有筛查——这不等于“完全没有筛查手段”。原文支持的是性能与安全，临床效用仍需随机试验和更长随访验证。

原文信息

Nabavizadeh N, McDonnell C, Kurbegov D, Matrana M, Gadgeel S, Kim RH, Stipec G, Oeffinger KC, Demeure MJ, Lillard JW Jr, Kaltman R, Tran J, Roth A, Tahhan S, Poklepovic A, Richards D, Lopatin M, Marquez C, McCusker M, Giridhar KV. Performance and safety of a multi-cancer early detection test: the PATHFINDER 2 study. Nat Med. 2026 Sep 22. doi: 10.1038/s41591-026-04618-w. Epub ahead of print. PMID: 42773207.