近日，一组来自瑞典的研究团队在杂志Molecular Psychiatry上发表了一篇题为“CSF p-tau205: a biomarker of Alzheimer’s disease progression and biological staging”的文章。作者使用BioFINDER-2和BioFINDER-1两个瑞典队列总计2069份样本，用免疫检测方法测量脑脊液p-tau205，系统评估其与Aβ PET、tau PET、MRI皮层萎缩、认知下降和临床进展之间的横断面和纵向关系。研究结果显示，CSF p-tau205在AD连续谱中升高相对较晚，但与更高级别病理、皮层萎缩、认知下降和进展为痴呆风险密切相关。作者还提出一个CSF三标志物模型，Aβ42/40最早异常，随后p-tau217异常，最后p-tau205异常。Stage 3相较Stage 0的AD痴呆进展风险HR达到6.40，相较Stage 2的HR为2.01。
图片来源：Molecular Psychiatry 主要内容 这项研究使用瑞典BioFINDER-1和BioFINDER-2两个独立队列，总样本量为2069份。在BioFINDER-2中，CSF p-tau205在所有Aβ阳性组中均显著高于Aβ阴性组。它从Aβ阳性认知正常人群开始升高，并沿着CU+、MCI+、AD痴呆逐步增加（图a）。BioFINDER-1也观察到类似结果。这说明p-tau205在无症状Aβ阳性阶段已经可见异常，但随着临床和病理阶段推进，升高更明显。当按影像生物学分期分类时，p-tau205也随病理阶段逐步升高。 作者进一步评估p-tau205与多模态AD标志物的关系。结果显示，在BioFINDER-2的Aβ阳性人群中，CSF p-tau205与Aβ PET显著相关（R²为0.28），与内侧颞叶tau PET相关更强（R²为0.35），与颞叶新皮层tau PET相关（R²为0.29），与AD相关皮层厚度下降相关（R²为0.15），还与认知下降相关，MMSE和mPACC的R²约为0.15–0.16。p-tau205越高，Aβ PET和tau PET负荷越高，皮层厚度越低，mPACC和MMSE认知表现越差。这种关系主要在Aβ阳性个体中更明显。
p-tau205沿AD连续谱逐步升高 图片来源：Molecular Psychiatry 作者进一步分析了基线p-tau205能否预测后续影像和认知变化。在BioFINDER-2中，较高基线CSF p-tau205与后续Aβ PET升高相关（R²为0.44），与内侧颞叶tau PET升高相关（R²为0.50），与新皮层tau PET升高相关（R²为0.33）。在随访更长的BioFINDER-1中，较高基线CSF p-tau205预测更快的皮层变薄（R²为0.24），也预测更明显的认知下降，mPACC R²为0.38，MMSE R²为0.36。 高p-tau205组随时间出现更明显Aβ PET和tau PET上升，更快皮层厚度下降，以及更快mPACC和MMSE下降。这说明p-tau205不仅与当前AD病理状态相关，也能作为未来病理进展和临床恶化的风险信号。
基线脑脊液p-tau205可预测后续影像和认知变化 图片来源：Molecular Psychiatry 作者还分析了CSF p-tau205的纵向变化。在BioFINDER-1中，最长随访达10年。结果显示，Aβ阳性参与者的CSF p-tau205随时间增加更快，这种现象在全部人群、认知正常人群和认知受损人群中均成立。不仅如此，p-tau205的纵向升高与下游损伤同步。CSF p-tau205升高速率越快，皮层厚度下降越快（R²为0.32），MMSE下降越快（R²为0.41），mPACC下降越快（R²为0.46）（如下图）。Aβ阳性者p-tau205轨迹上升更快，而个体p-tau205变化斜率与皮层变薄和认知下降斜率显著相关。此结果提示p-tau205不是一个静态诊断指标，而可能成为反映疾病推进速度的动态标志物。
CSF p-tau205的纵向变化 图片来源：Molecular Psychiatry 作者分析了脑脊液中p-tau205相对于Aβ42/40和p-tau217的出现顺序。作者发现，CSF Aβ42/40首先异常，其次是p-tau217，最后是p-tau205。随着Aβ PET升高，Aβ42/40最早偏离，p-tau217随后上升，p-tau205上升相对更晚。随着tau PET升高，p-tau217较早升高，而p-tau205更贴近tau PET阈值（图a、b）。因此，p-tau205不是最早期AD筛查标志物，而更像是介于Aβ相关p-tau反应和更晚期tau缠结/神经退行之间的标志物。
p-tau205在AD时间轴上的出现顺序 图片来源：Molecular Psychiatry 作者构建了一个探索性的CSF生物学三阶段分期模型。Aβ42/40反映Aβ异常，p-tau217反映早期AD相关tau反应，p-tau205反映更晚期进展相关tau过程。Stage 0为三个CSF标志物均阴性，Stage 1仅Aβ42/40阳性，Stage 2为Aβ42/40和p-tau217阳性，Stage 3中Aβ42/40、p-tau217和p-tau205均阳性。 在BioFINDER-2中，CSF阶段越高，临床和影像病理越重。Stage 3主要包括MCI+和AD痴呆患者，也富集于影像定义的更高级AD病理阶段（图d,e）。随着CSF stage升高，Aβ PET、tau PET、认知异常和皮层萎缩均逐步加重（图g–l）。
CSF三阶段分期模型 图片来源：Molecular Psychiatry 作者在BioFINDER-1中进一步检验其对皮层萎缩、认知下降和进展为AD痴呆的预测能力。结果显示，基线Stage 2和Stage 3都与后续皮层厚度下降相关，但Stage 3斜率更明显。认知方面同样如此。不仅如此，作者还研究了进展为AD痴呆的风险。结果显示，Stage 3人群风险最高，HR为6.40，Stage 2 HR为3.18。因此，p-tau205可在已经有AD生物学证据的人群中识别进展风险更高的个体。
基于CSF的分期与疾病进展相关 图片来源：Molecular Psychiatry 总结与讨论 文章系统评估了CSF p-tau205作为AD进展和生物学分期标志物的价值。CSF p-tau205在AD连续谱中逐步升高，与Aβ PET、tau PET、皮层萎缩和认知受损相关。基线p-tau205能预测未来Aβ和tau积累、皮层变薄和认知下降。不仅如此，p-tau205纵向升高与Aβ阳性状态相关，并与皮层变薄和认知下降同步。作者还提出一个CSF三标志物模型，Aβ42/40最早异常，随后p-tau217异常，最后p-tau205异常。Stage 3相较Stage 0的AD痴呆进展风险HR达到6.40，相较Stage 2的HR为2.01。 不过，p-tau205还不能进行临床常规检测。其免疫检测需要标准化和外部验证，个体层面的预测价值需要进一步明确，CSF分期模型也需要在更多队列中证明可重复性和相对于已有模型的增量价值。总之，CSF p-tau205是一个有前景的候选标志物，其阳性可能提示疾病进展，但未来仍需进一步验证。对未来AD精准诊断、临床试验分层和治疗监测来说，可反应AD时间轴的三阶段分期模型可能比单一诊断指标更有价值。 注：本文内容仅供行业动态参考，不构成任何投资建议或临床医疗决策依据。 |
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