子宫内膜癌的发病率正在全球范围内持续上升。随着人口老龄化、肥胖、代谢综合征和雌激素相关风险因素增加，子宫内膜癌已经成为女性常见恶性肿瘤之一。2022年全球子宫内膜癌新发病例超过42万例，死亡约9.8万例。子宫内膜癌的症状不特异，约90%的子宫内膜癌患者表现为绝经后出血，但在所有绝经后出血女性中，最终只有5%–10%被诊断为子宫内膜癌。大量女性会因为异常出血进入诊断通路，目前临床路径主要依赖经阴道超声测量子宫内膜厚度，然后对高风险或内膜增厚者进行内膜取样、宫腔镜和活检。但超声特异性有限，内膜取样和宫腔镜是侵入性检查，可能疼痛、甚至带来感染和子宫穿孔等并发症。 近日，一组来自英国曼彻斯特大学及其他研究机构合作在British Journal of Cancer 上发表了一篇题为“Advances in urinary biomarkers for endometrial cancer detection”的综述文章。作者系统梳理了尿液标志物用于子宫内膜癌检测的研究进展。文章总结的标志物类型包括体细胞突变、DNA甲基化、蛋白和肽、ATR-FTIR光谱指纹、miRNA、代谢物和尿液细胞学。作者指出，尿液标志物目前还不适合做普通人群筛查，但非常有潜力用于异常子宫出血女性的风险分层和分流，从而减少不必要的侵入性检查。
图片来源：British Journal of Cancer 主要内容 尿液作为液体活检样本有几个天然优势，包括采集无创、便宜、可重复、患者接受度高，也适合居家采样和基层医疗场景。尿液不像血液那样受到严格稳态调控，其成分更容易反映生理和病理变化。尿液蛋白组复杂度和动态范围也低于血液，更有利于检测低丰度疾病相关分子。 子宫内膜癌的尿液标志物可能有两个来源。第一类是系统性来源。肿瘤或宿主反应产生的代谢物、小分子、蛋白、肽、cfDNA、miRNA或EV可以进入血液，再经过肾脏滤过、重吸收和分泌进入尿液。第二类是局部脱落来源。子宫腔与宫颈、阴道和尿道周围环境存在解剖连续性，尤其在异常子宫出血时，子宫内膜肿瘤细胞、肿瘤DNA、蛋白和其他分子可以通过下生殖道进入尿液样本。 但局部子宫脱落物能增强肿瘤信号，但也会引入宫颈阴道分泌物、血液、炎症、感染、尿路成分和采样方式差异，影响特异性和重复性。宫颈阴道材料虽然可能贡献真实生物信号，但也可能带来混杂变量，因此解释尿液信号时要区分系统性来源和局部脱落来源。
子宫内膜癌的尿液生物标志物来源与检测平台 图片来源：British Journal of Cancer 作者总结了PubMed和MEDLINE数据库中人类尿液标志物用于子宫内膜癌诊断的原始研究。最终纳入33项研究，覆盖7类尿液标志物。尿液中被报道的主要候选标志物，DNA层面包括GHSR、SST、ZIC1、ADCYAP1、BHLHE22、CDH13、CDO1、GALR1、HAND2等甲基化标志物以及体细胞突变。miRNA包括miR-223、miR-155-5p、miR-425-5p、miR-23a-3p、miR-21-5p、miR-200c-3p、miR-124-3p等上调信号，以及miR-106b、miR-20a-5p、miR-10b-5p、miR-205等下调信号。蛋白和肽包括EGF-EGFR、neopterin、CA125、HE4、ZAG、APG、CD59、MCM5以及SPRR1B、CRNN、CALML3、TXN、FABP5、C1RL、MMP9、ECM1、S100A7、CFI等。代谢物则包括雌激素代谢物、氨基酸相关代谢物、组氨酸代谢物和氧化应激相关分子。
子宫内膜癌检测的尿液生物标志物 图片来源：British Journal of Cancer 尿液DNA甲基化和体细胞突变检测是目前最有诊断前景的方向之一。体细胞突变方面，47基因靶向NGS panel在19例子宫内膜癌患者的尿液上清中检测到肿瘤特异性突变，检出率达到100%。尿液上清与匹配肿瘤组织一致性达到94%，还能支持分子分型。 DNA甲基化方面，42例子宫内膜癌和46例对照中检测尿液GHSR、SST、ZIC1甲基化，AUC达到0.95。扩展到9基因panel，包括ADCYAP1、BHLHE22、CDH13、CDO1、GALR1、GHSR、HAND2、SST、ZIC1，其中7个标志物在尿液中表现最好，多基因panel优于单基因marker。WID-qEC是一种基于GYPC和ZSCAN12区域甲基化的检测，在英国AUB女性中真实世界表现较好，敏感性超过90%。虽然它目前主要在宫颈阴道样本中验证，但尿液中是否也能捕获类似表观遗传信号值得进一步探索。 不过，尿液DNA甲基化会受年龄、肥胖、炎症、激素状态、尿液分段、尿量和DNA产量影响。多数研究为病例-对照或富集队列，可能高估性能。因此，未来需要大规模前瞻性外部验证。 尿液miRNA，包括EV包裹的miRNA，能够被检测且相对稳定，支持其作为液体活检靶标的潜力。但目前证据非常有限且不一致。小样本研究报道，尿液中 miR-106b下调、miR-223上调可以区分子宫内膜癌与对照。另有研究显示，在尿液外泌体中发现miR-155-5p最明显上调，miR-20a-5p最明显下调。还有研究提出miR-200c-3p可能是诊断标志物。但同样也有报道发现病例和对照尿液外泌体miRNA无显著差异，血清和尿液miRNA不一致的现象。 作者表明，尿液miRNA不能简单套用血液或组织研究结果，生物流体之间根本性的生物学差异。血清循环miRNA主要捕获全身性肿瘤和宿主反应，而尿液中的miRNA则来源于肾小球滤过以及泌尿系统和泌尿生殖道内细胞的贡献。因此，miRNA方向有潜力，但还远未形成可临床应用的panel。对于产品开发来说，EV分离标准化、高通量可扩展性和内参归一化仍是主要瓶颈。 ATR-FTIR（尿液光谱学）可捕捉尿液中蛋白、脂质、核酸、糖类等整体化学组成变化，形成光谱指纹。研究显示，中红外尿液光谱可区分子宫内膜癌、卵巢癌和健康对照，子宫内膜癌检测敏感性95%、特异性100%、准确率95%。有研究在更大队列中验证了尿液ATR-FTIR，109例子宫内膜癌和110例良性妇科对照，敏感性95.29%、特异性98.89%、准确率99.32%。但后续有研究团队使用ATR-FTIR和机器学习区分多种妇科癌症和乳腺癌时，虽然癌症vs对照准确率超过91%，但并没有发现子宫内膜癌特异性区分能力。 这说明光谱学可能对是否存在恶性相关生化改变很敏感，但不同妇科癌种之间的光谱信号可能重叠。它可能适合作为初筛或分流工具，但要判断具体肿瘤来源，可能需要结合DNA、蛋白或细胞学标志物。 早期研究发现尿液EGF在子宫内膜癌中升高，但EGF受肾脏合成和肾功能影响，特异性有限。MMP-2和MMP-9等单一蛋白酶也缺乏足够敏感性和特异性。尿液 neopterin在子宫内膜癌中显著升高，并随分期升高，但血清neopterin没有区分能力。尿液CA125和HE4也在子宫内膜癌中升高，与经阴道超声结合时AUC可达到0.93。但CA125本身不特异，可在良性或炎症条件下升高。更接近转化的是MCM5。MCM5是细胞复制许可因子，来自增殖细胞释放。41例子宫内膜癌和58例良性妇科对照中用商业ELISA进行尿液检测，AUC为0.83，敏感性87.8%，特异性75.9%。 多蛋白panel方面，有研究在症状性女性尿液中筛选出10蛋白panel，包括SPRR1B、CRNN、CALML3、TXN、FABP5、C1RL、MMP9、ECM1、S100A7和CFI，AUC达到0.92，敏感性83.7%，特异性83.9%，且在早期疾病中仍保持较好性能。蛋白方向的优势是可开发成ELISA、免疫层析等常规平台，挑战是尿液蛋白受多种因素影响，比如采样方式、保存条件、肾功能和炎症等。未来研究应进行前瞻性、多中心验证，预设阈值，锁定算法，并进行正交确认。 早期研究发现，子宫内膜癌患者尿液中4羟基雌二醇和16α羟基雌酮升高，而 2甲氧基雌酮和2甲氧基雌二醇降低。非靶向代谢组也发现5代谢物尿液panel，卟胆原和乙酰半胱氨酸降低，N乙酰丝氨酸、尿刊酸、异丁酰甘氨酸升高。诊断准确率83.9%，小验证集中升至92.9%，但没有独立外部验证。 更大规模的研究纳入146例子宫内膜癌和59例对照，进行血清-尿液配对代谢组分析。结果显示，血清中鉴定出38种差异代谢物，尿液中鉴定出78种。联合血清-尿液panel在诊断子宫内膜癌方面表现最好，AUC在发现集中为0.953，验证集中为0.947。尿液panel准确性高于血清，尿液代谢组还能区分高危/低危疾病和I型/II型癌，AUC约0.88–0.94。另一个研究在110例早期子宫内膜癌和110例对照中整合代谢组和转录组，发现尿液代谢panel AUC达到0.97，并指向组氨酸代谢、RRM2、TYMS、TK1等核苷酸合成和细胞周期相关通路。 代谢组结果很有吸引力，但也是最容易受混杂影响。饮食、药物、地区、昼夜节律、肥胖、糖尿病、绝经状态和激素水平都会改变尿液代谢谱。因此，代谢物临床应用前必须通过标准化采样，例如空腹尿、固定时间采样，并在大规模多样化队列中进行外部验证。 子宫内膜癌细胞可以随出血和分泌物进入阴道和尿液。病例报告显示，尿液中可见恶性子宫内膜细胞，表现为明显多形性、乳头状结构、高核浆比、核深染等。一项诊断准确性研究纳入216名女性，包括103例已知或疑似子宫内膜癌和113名绝经后出血无癌对照。尿液和阴道样本联合细胞学检测敏感性91.7%，特异性88.8%。阴道细胞学敏感性更高，尿液细胞学特异性和PPV更好。 这说明尿液细胞学在症状性人群中有很强潜力，但它也有局限性。传统细胞学依赖专业病理医生，规模化受限。早期、低级别或不明显脱落的病变可能漏检。因此，它更适合症状明确、有肿瘤脱落窗口的人群，而不单独用于普通人群筛查。 总结与讨论 作者系统梳理了尿液标志物用于子宫内膜癌检测的证据。作者纳入33项研究，覆盖体细胞突变、DNA甲基化、miRNA/EV、ATR-FTIR光谱、蛋白和肽、代谢物以及尿液细胞学等多个方向。目前最有临床转化潜力的是尿液DNA甲基化和体细胞突变检测。甲基化panel如GHSR、SST、ZIC1以及9基因扩展panel在病例-对照研究中显示较高AUC。体细胞突变NGS可在尿液上清中检测到与肿瘤组织高度一致的突变并支持分子分型。尿液细胞学在症状性队列中也表现较好，联合尿液和阴道细胞学敏感性达到91.7%、特异性88.8%。蛋白组、代谢组、miRNA和光谱学方向距离临床转化仍需更多标准化和验证。 但目前多数研究仍是小样本、病例-对照或内部验证。尿液采集方式、第一段尿或中段尿、全尿或沉渣/上清、是否加保存剂、离心时间、储存温度、血尿处理、肾功能、肥胖、糖尿病和绝经状态都可能影响结果。未来临床转化必须依赖前瞻性、多中心、预设阈值、锁定算法和透明报告的研究。 总之，尿液检测短期内最现实的价值，不是对子宫内膜癌进行普通人群普筛，而是在异常子宫出血女性中进行无创风险分层。在这个场景下，DNA甲基化、体细胞突变、尿液细胞学、蛋白组和代谢组的多模态组合，可能比任何单一标志物更接近真正可用的临床分流工具。 注：本文内容仅供行业动态参考，不构成任何投资建议或临床医疗决策依据。 |
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