Nature medicine：pTau217还不够牛，外周血环状 RNA 早期诊断及进展预测更优

筛选得到34种与阿尔茨海默病强关联血液circRNA
研究整合1221份认知正常者与AD患者血液测序数据，使用DCC、CIRI2、CIRI3三套软件交叉过滤circRNA，最终锁定34种经FDR校正后稳定差异表达的转录本。数据库与qPCR验证显示其中30种在脑组织表达处于所有组织前20%，且87%circRNA的疾病关联信号独立于同源线性mRNA，说明血液中检测到的circRNA信号主要源自脑部，不受外周同源基因转录干扰。

图1（Figure 1）研究整体试验设计图，包含发现队列、两个独立验证队列分组、样本量及多维度检测终点划分

34-circRNA模型AD诊断性能优于血浆pTau217
针对淀粉样蛋白与Tau双阳性确诊AD人群建模，单一circRNA模型区分病理确诊AD与健康对照AUC达0.945，同期pTau217仅0.877；二者联合后AUC提升至0.977。模型在不同性别、APOE4基因型、欧裔/非裔人群中均保持稳定高AUC，跨人群无明显效能衰减，适配不同遗传背景受试者筛查需求。

图2（Figure 2）circRNA、pTau217及联合模型ROC曲线，对比病理确诊AD与淀粉样PET阳性两种分类场景下AUC数值

circRNA模型仅对阿尔茨海默病具备高特异性
将模型用于帕金森病、额颞叶痴呆、路易体痴呆样本测试，三类非AD神经退行性疾病AUC仅0.404–0.545，区分度极低。仅3种circRNA在多种痴呆中均出现差异表达，其余标志物信号高度绑定AD特征病理，临床可用于鉴别各类痴呆亚型，避免误诊。

图3（Figure 3）跨人群及不同痴呆类型ROC曲线与小提琴图，展示模型对AD以外痴呆无识别能力

circRNA更早预测认知障碍进展，风险分层效果显著
纵向随访数据显示circRNA模型预测无症状人群进展为临床AD风险比HR=2.92，高于pTau217的1.81；5年内进展预测AUC 0.870，显著优于pTau217的0.676。双标志物阳性人群84%会进展为AD，双阴性仅15%发病，且circRNA表达在发病前2–4年即出现明显上调，早于临床症状出现窗口。

图4（Figure 4）生存曲线与疾病伪时间分布图，展示circRNA表达随发病临近逐步升高的变化趋势

双独立队列完整复刻模型诊断与预测效能
551例Knight-ADRC验证队列中circRNA模型AUC 0.863，联合pTau217达0.955；1767例A4临床队列中同样稳定区分淀粉样病理阳性个体，进展风险HR 2.93，和发现队列结果高度吻合，证明模型可稳定复用至外部临床人群。

研究意义

该套circRNA标志物弥补了淀粉样PET成本高、难以大规模随访的短板，仅依靠外周血即可完成无创病理分层，大幅降低AD早筛与长期病程监测门槛；针对临床AD人群异质性，circRNA与pTau217联合分层可精准划分高/中/低认知衰退风险亚组，优化临床试验受试者入组筛选标准；对于仑卡奈单抗等抗淀粉样单抗，pTau217会随斑块清除下降但无法反映神经损伤持续进展，circRNA可独立评估整体退行性病变，单独或联合用于单抗长期疗效监测，解决现有血浆标志物疗效评估缺陷。

参考文献

Phillips B, Sanford J, Janve VA, et al. Blood-based circular RNAs for early diagnosis of Alzheimer’s disease[J]. Nature Medicine, 2026, doi:10.1038/s41591-026-04485-5.

AD，circRNA（环状RNA），pTau217（磷酸化Tau217），amyloid-β（β淀粉样蛋白），tau，frontotemporal dementia（额颞叶痴呆），Parkinson’s disease（帕金森病）

本文内容来自公开信息及研究文献，不代表临床建议。