背景导读 本文是作者从事肿瘤筛查领域工作半年后，在公交车上有感而发想总结的一块内容，有感于目前肿瘤行业的火热场面，尤其是精准医疗在这两年来的盛况，而肿瘤的早期筛查作为肿瘤领域的一个细分市场，对于肿瘤的防治工作尤为关键，因此特梳理此文以飨读者。 肿瘤早筛的三个阶段： 首先关于肿瘤的早期筛查，依据目前市场上技术及其定位，可以分为三种类型：①易感人群；②癌前疾病；③早期癌症。主要是按照癌症发生的时间维度来进行监控，由于时间维度的不同，因此对应的检测技术以及临床意义都要非常大的差异。 从临床应用角度而言，①早期癌症的检出>②癌前疾病的检出>③易感人群的检出的临床意义，如果能够明确检测出患者的癌症早期，对于患者后续的治疗和预后将有非常重要的临床意义；另外，如果从预防角度来讲，能够特异检出‘癌前疾病’将会有最大的预防价值，对整个社会的医疗负担和患者的后续生存及护理都将产生非常积极的意义。 当然，三个阶段都有值得思考的地方，首先，①易感基因这一块相对而言，其意义尚不明确，有待更多的数据和临床解读支持；②癌前疾病，定义过于宽泛，并且每种癌症类型的癌前疾病类型千差万别，尚无统一的癌前疾病模式，并且对于某些癌症的癌前病变阶段并无共识；③早期癌症，患者已经患癌，已经需要及时科学的治疗策略，从预防而言，对患者有些遗憾，但是对于治疗端而言却是难得的机会。 总而言之，在明确了癌症发生的时间维度这条主线后，我们现在就从临床和技术这两个角度去更进一步阐述每一种癌症的发生发展全过程：首先从临床角度思考，然后从技术角度思考如下，当然限于医学发展的局限及本文作者的研究水平尚有诸多不足，本文难免会有一些科学及常识性的错误，欢迎大家拍砖指正。
在做进一步分析之前，我们来先了解一下什么是癌前疾病，以及常见五大癌症对应的癌前疾病类型及模式，然后我们再来详细谈谈肿瘤早期筛查的市场技术分析，这样大家可能可以更好地理解市场上各种技术的定位背后的原理。 一、肠癌癌前疾病 在五大癌症当中，肠癌的癌前疾病最为复杂，其中最常见的癌前疾病是腺瘤性肠息肉，肠息肉是指大肠腔内粘膜表面隆起，导至局部增生的一类病变。其中，炎性肠息肉、错构瘤息肉、淋巴性息肉跟肠癌关系不大; 增生性肠息肉、腺瘤性肠息肉跟肠癌关系密切。尤其是腺瘤性肠息肉属于“定时炸弹”，需要及时手术切除。有肠息肉的患者要远离油煎、烟熏、火烤等烹饪方式和烟酒。 二、乳腺癌癌前病变 乳腺非典型增生 乳腺非典型增生可能是乳腺癌的癌前病变。单纯的乳腺增生症并不发生癌变，如果导管上皮高度增生及非典型增生则可能为癌前病变。一般将乳腺组织非典型增生、导管内乳头状瘤及乳腺囊性增生视为乳腺癌的癌前病变。如果女性朋友发现乳房乳腺有肿块要及时就诊，进一步检查明确病因。 三、肝癌癌前病变 肝硬化 肝硬化可能是肝癌的癌前病变。肝癌存在典型的三步曲，即肝炎—肝硬化—肝癌。约70%的原发性肝癌是发生在肝硬化的基础上的，而另外在我国约40%肝硬化合并肝癌。所以，肝硬化患者要及时接受规范的治疗。 四、胃癌癌前病变 慢性萎缩性胃炎 慢性萎缩性胃炎可能是胃癌的癌前病变。大部分慢性胃炎患者及时接受正规的中西医结合治疗，效果是比较好的，不会致癌。但是有的胃癌与某些良性病变共存或在某些良性病变如慢性萎缩性胃炎的基础上发生癌变，而这些胃部疾病大多已长期存在，更易使患者放松对胃癌的警惕。要确诊是否有胃癌，就必须进行胃镜检查。 五、肺癌癌前病变 肺部结节 肺部结节大部分是良性的，只有很少一部分属于癌前病变或者肺癌。如果发现出现了肺部结节，不要过度惊慌，也别忽视。及时进一步诊断明确性质，根据实际情况进行观察或治疗。肺部结节很多情况下仅是炎症性病灶。这种疾病40岁以上人群多发，因此这类人群，或者有家族病史的高危人群，尽量一年做一次低剂量螺旋CT筛查早期肺癌。 肿瘤早期筛查的手段的市场技术分析 一、易感基因法 佛法上说，万事皆有因，癌症的发生也是如此，从本源上讲，癌症的发生是基因突变累计的结果，当突变的发生达到一定的程度之后，执行机体功能的细胞会发生紊乱，包括细胞的异常增殖和细胞凋亡的非正常响应，结果就是细胞会形成瘤体，当瘤体中基因进一步的突变以及伴随瘤体本身的生长，会进一步发生癌症的侵袭和转移，因此在癌症的监控中，擒贼先擒王，如果能够对癌症发生的源头的基因进行监控无疑具有非常重要的意义，对于癌症的预防及监控都能够起到插杆立影的作用。 但是中国有句老话也说得好，凡事都有两面性，有好的一面也有坏的一面，毋庸置疑，癌症的易感基因筛查可以为部分高危人群提前预警，就如天气预报一样，如果预测的准确度很高，可以指导这部分人群及时做好相应的预防工作，把癌症发生的几率降到最低，其凸显出来的社会意义和医学价值是无法忽视的。但是也如同其它预测性事务一样，在技术及临床解读方面不完善的时候，很多的预测性指标不能够与实际情况完全吻合，会对很多不受检者造成不必要的恐慌，因此易感基因用于肿瘤等疾病的筛查，前途是光明的，但是道路仍然曲折，有许多的障碍需要医学技术的进一步更新才能解决。 二、血清蛋白标志物法 对于稍微有一点生物学常识的人们，应该都知道生命中的中心法则，基因（DNA）到RNA再到蛋白质，在这条信息流中，基因是本源，RNA是信使，是命令传达者，而蛋白作为执行者是前头兵，是具体事务的执行人，因此，中枢的指令是否产生行动上的表现取决于蛋白的执行能力，蛋白的水平就可以反应出执行的强度，蛋白水平越高，执行强度越大。 如果说基因是将来发生时，那么蛋白无疑是现在进行时，对于将来发生的事我们无法百分之百把握，我们只能从概率学上加以预测，而蛋白是现在进行时就意味着百分之百的在发生，因此对于蛋白水平的监控无疑是对受检者现状最好的观察视角，临床上病理诊断的免疫组化金标准也是从蛋白的表达水平出发来衡量肿瘤的恶性程度。现在我们就用于肿瘤早期筛查的肿瘤学标志物做一个梳理，为大家做一个参考。 ① TM（全名：肿瘤标志物） 理论上和指南上目前对于大部分肿瘤标志物都不推荐作为肿瘤的早期筛查，只推荐作为肿瘤的辅助诊断、治疗效果评估及预后复发等临床上的应用，主要原因在于肿瘤标志物都存在灵敏度和特异性非常低等一些不足，此外，肿瘤标准物的定义是肿瘤细胞产生和分泌的代谢物，一般都是肿瘤已经发生了才会有肿瘤标志物的升高，因此在肿瘤的早期筛查意义不大，最后需要注意的是部分肿瘤标志物在正常人群中也有高表达，在部分肿瘤患者中的表达却不一定高，因此肿瘤人群用于普通健康人群的大规模筛查会导至极高的假阳性和假阴性。 ② TAP（全名：肿瘤相关蛋白） 肿瘤筛查及风险评估专利技术---TAP检测（二十多种糖链和四十多种肿瘤） TAP采用的是异常糖链多级偶联技术，在一个反应体系中可以同时检测二十多种与肿瘤密切相关的糖链结构异常糖蛋白；通过对因此糖链蛋白的监控可以提高肿瘤检测的灵敏度和准确性，检出临床四十余种肿瘤，并可以早期发现肿瘤。 因此，TAP1可以用于肿瘤辅助诊断，肿瘤治疗的疗效评估，肿瘤患者愈后复发转移的动态监测，临床病人和体检人群的肿瘤筛查，慢性病症和异常体征的肿瘤风险评估等；此外，除了临床应用，其在正常人群和高危人群中的肿瘤早期应用也在不断的开发中。 ③HSP（全名：热休克蛋白） 热休克蛋白是内外部环境诱导产生的应激蛋白，采用酶联免疫技术方法进行检测，能够对肿瘤的早期风险进行筛查，但是一般不推荐用于健康人群的肿瘤早早期筛查，目前有较多的文献支持其可以用于临床的辅助诊断和疗效检测实验，根据厂家的研究结果显示，热休克蛋白Hsp90α的灵敏度和特异性比目前公认的肝癌标志物AFP（甲胎蛋白）明显高处许多，在准确度方面，热休克蛋白90α诊断早期肝癌诊断的特异性和灵敏度也可以达到90%，因此热休克蛋白90α在肿瘤高危人群中有望实现肝癌的早发现，早治疗。 ④TR（全名：硫氧还蛋白还原酶） 硫氧还蛋白系统是人体内非常重要的氧化还原平衡调节系统，由硫氧还蛋白(Trx)、硫氧还蛋白还原酶(TrxR)和NADP 组成。它在机体中发挥着重要的生理功能，包括机体氧化还原调节和抗氧化防御、细胞生长、凋亡调节和器官发育调控等，而TrxR 是这一系统中重要且唯一的还原酶。研究表明，Trx 系统与肿瘤的发生、发展、转移、浸润具有密切的关系。一方面，Trx 系统通过氧化还原调节作用抑制肿瘤发生。另一方面，Trx 系统在肿瘤细胞的生长、进展和转移中发挥作用。Trx 系统对于肿瘤表现出的双面性，可能取决于肿瘤发展阶段和组织特点。在肿瘤早期，Trx系统通过清除体内多余的ROS 对抗氧化损伤，抑制细胞恶性增生，降低癌变风险。在肿瘤细胞中，过表达的Trx、TrxR 促进细胞增殖，抑制细胞凋亡并且加速血管生成，导至异常增生和凋亡障碍，使细胞发生恶性转化。TrxR 在这一过程中起到了关键性的作用。 许多研究表明，TrxR在许多肿瘤细胞中普遍高表达、高活性，并且大量研究表明TrxR 参与刺激肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤耐药发生等事件，如细胞核的Trx-TrxR表达和凋亡的抑制程度有关，且酶的表达量越高，凋亡抑制越明显。研究还表明，TrxR 在非小细胞肺癌、肝癌，乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌等多种人原发性恶性肿瘤中高表达。因此，TrxR 成为肿瘤预防和治疗新靶点，并受到越来越多的关注。 因此，在厂家的宣传中，TR可以用于肿瘤的早期诊断、临床治疗疗效评估和预后复发风险评估 三、液体活检法 液体活检无疑是当今最火热的肿瘤领域检测技术， 液体从检测对象可以细分为循环肿瘤细胞CTC， 循环肿瘤DNA（ctDNA）和外泌体检测exosome三种，根据检查技术的划分可以分为高通量测序技术NGS，数字PCR（ddPCR）和ARMS技术，其中最为引人注目的当为高通量测序技术NGS，虽然目前高通量测序在肿瘤的液体活检中尚有一系列的技术瓶颈，但是其潜在的潜力却是为大家所公认的。 基于液体活检ctDNA目前开展工作的公司可以分为两大类，一类定位于临床的诊断和用药指导，一种定位于肿瘤的早期筛查，这两个不同定位的思路是基于不同肿瘤分期人群血液中循环肿瘤DNA的水平不一样，在早期的肿瘤患者当中，由于患者体内游离的DNA水平只有万分之一，因此对于检出的灵敏度要求非常高，对于中晚期的肿瘤患者而言，体内的循环肿瘤DNA含量相对可以达到万分之三及以上，因此对于检测技术的灵敏度相对没有那么高，虽然对于中晚期的肿瘤患者相比于肿瘤早期患者而言，其血液中ctDNA的水平要高，但是对于检测技术的要求仍然非常高，因为NGS高通量测序本身的误差目前就在千分之一左右，因此必须消除这种误差对ctDNA检测结果的影响。 根据最新文献的报道，以广州的某液体活检公司为例可以发现，在肿瘤的预后随访中发现，对于肿瘤患者的5年生存随访的研中显示，循环肿瘤ctDNA对患者是否具有5年生存率的阳性患者的预测率为41.7%，阴性预测率为80.2%，对于预后复发的预测中，以3.5个月后患者是否有复发为标准，目前ctDNA的肿瘤中晚期患者的阳性检出率和阴性检出率分别为88.2和97.8%。 以上是基于临床应用端的应用案例，虽然研究的样本有限，但是仍然可以看到，液体活检在肿瘤的预后随访中的重要参考价值，相比于传统的临床预后方面的事后预测，液态活检具有非常好的超前预判价值，起到科学预测和精准治疗的作用。 |
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