液体活检，一度被称为“可能改变癌症治疗的新方法”。而它的效用究竟有多大？目前遇到了哪些阻碍与瓶颈？在《2016年（第二届）上海中山肺癌论坛》上，王洁教授就上述问题做了深入解答。 专家：医学科学院肿瘤医院内科王洁教授 “液体活检已显露出它巨大的前景与潜力，未来非常值得期待！” 11月11日，在由复旦大学中山医院呼吸科主办的《2016年（第二届）上海中山肺癌论坛暨呼吸内镜学习班》上，中国医科院肿瘤医院内科主任医师王洁教授对目前颇受关注的液体活检技术作出了这样的评价。  王洁教授在会上作题为《肺癌液体活检的进展及展望》的精彩报告。 振奋人心！液体活检首次写入了中国肺癌指南 2016年4月，中国临床肿瘤学会（CSCO）在京公布了《中国临床肿瘤学会原发性肺癌诊疗指南》。这份指南被称为更适合中国国情的权威肺癌指南。此外，它还有一个特殊之处，就是在指南的可选策略中，添加了游离DNA的EGFR突变检测。这也是液体活检技术首次被纳入中国指南中。（图1）  （图1） 显然，这是液体活检技术真正从实验室研究转入临床应用的一大飞跃，它能在没有组织标本时通过血液检测来有效指导治疗方案的选择。 王洁教授强调，血浆游离DNA EGFR突变检测必须在诊断明确的情况下用于基因分型的检测，在初诊时并不适用。而在指南中仍可发现，它的循证医学力度仍然不足（为2B类证据），这表明液体活检要真正惠及肺癌患者，仍需要更多前瞻性研究证据的支撑。 关于液体活检，这项研究值得关注！ 血浆DNA EGFR突变检测究竟能给肺癌诊疗带来什么？ 它具有高特异性和疗效预测的准确性，能在肿瘤诊断明确后准确提供分子分型特征的信息；能够实现动态监测，为患者的治疗随访带来便利，并能提前预知耐药相关基因的出现。 目标是理想的，然而目前液体活检技术真的达到要求了吗？“依据仍然不足。”王洁教授明确表示。目前，国内外相关研究多为回顾性多中心或单中心研究，前瞻性多中心研究领域仍是一片空白。 为此，王洁教授开展了一项评价吉非替尼在血浆游离DNA经ddPCR确定的EGFR突变型晚期肺腺癌患者中作为一线治疗的疗效及安全性的开放、单臂、多中心临床试验，以探究定量、高敏的检测能否提高EGFR突变基因检测敏感性的相关性，及在EGFR-TKI药物治疗中，敏感谱耐药基因的动态改变机制。据悉，研究结果将于明年正式发布。  （图2） 这项研究入组了外周血ddPCR检测确定的EGFR突变型晚期肺腺癌患者（IV期, PS0-2），接受吉非替尼治疗直至疾病进展。主要研究终点为客观缓解率(ORR)。次要研究终点包括无进展生存期(PFS)、外周血EGFR突变检测（ddPCR法）与组织标本（ARMS法）相比的一致性、敏感性和特异性等。（图2）最终，研究在15家医院招募入组189例血液EGFR阳性患者。 在报告中，王洁教授指出，BENEFIT 研究能进一步探究液体活检敏感性不理想的原因并弥补目前前瞻性研究缺失的空白。但她坦言，虽然研究成果用于临床仍需大量的循证医学证据支撑，但毋庸置疑，液体活检的未来充满着希望。 液体活检将取代组织活检？NO！ 当谈到液体活检能否代替组织活检时，王洁教授明确表示“液体活检无法取代组织活检。两者应相辅相成，而绝非相互驱逐！” 随着检测敏感度不断提高，血液检测能弥补在无法取得组织标本时及小标本诊断不明确的缺漏。当组织活检提示阴性，而临床怀疑病灶存在异质性时，同样可利用血液检测寻找证据。  （图3） 提到未来肺癌诊疗模式，王教授表示，未来的肺癌诊疗应在组织标本经病理诊断明确的基础上，结合精准分子分型及微环境分型，以指导后续的治疗。这种基于精准医学的未来肺癌诊疗模式将实现动态、定量、多基因、多靶点，为肺癌患者带来福音。同时可以发现，肺癌的诊疗应是一个完整完善的体系，而液体活检则是当中的重要一环。组织活检和液体活检是互为补充的，两者不可分割。（图3） 微环境与肿瘤因素不可分割！ “在研究靶向治疗时一定要考虑微环境因素，在研究免疫治疗时一定要考虑肿瘤因素。” 这句看似拗口的话却明确道出了目前中国靶向治疗及免疫治疗研究中的2个重要问题，即在研究中，人们往往忽略了原发肿瘤及体内微环境不可分割的联系。  （图4） 由图4可知，目前一、二、三代EGFR-TKIs治疗的中位无病进展生存时间（PFS）均在8-10个月左右，几乎没有进展。10个月左右的PFS看似能使患者获益，却是靶向药物难以摆脱的梦靥。王洁教授指出，靶向治疗PFS长期没有突破性进展，究其原因，是由于研究者往往仅关注肿瘤因素，却忽略了治疗过程中微环境的影响。 同样地，广受关注的免疫治疗也仍面临着诸多问题。“虽然PD1/PDL1抑制剂治疗能使50%的非小细胞肺癌患者获得较长的生存时间，但免疫治疗还远远未超过靶向治疗。这是因为人们只关注到免疫因素而忽略了肿瘤的因素。”王洁教授指出。  （图5） 从肿瘤发生机制来看，肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，而机体内的肿瘤微环境则会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，从而导至肿瘤微环境中PD-1通路持续激活。最后，PD-L1与PD-1联接，T细胞功能被抑制，不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。（图5）可见，整个过程的源头是肿瘤因素，而机体内微环境则会产生多种因素干扰治疗，导至耐药基因不断增殖。  （图6） “肿瘤因素与微环境两者是一个整体，它们共同促使肿瘤的发生与进展。不能单从一个角度看问题。这是经历长期研究与探索后，我们的经验。”王洁教授指出。 记者：kuku兜 来源：医学界呼吸频道 |
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