嘉宾简介 高远，美国Med Data Quest, Inc. 的创始人，总裁和CEO，Singlera Genomics, Inc. 的创始人和董事长，并兼任约翰霍普金斯大学全美排名第一的生物医学工程系的副教授。高远教授的研究领域主要集中于新一代测序技术，生物信息学，医疗信息学， 并将这些技术应用于无创产前检测，癌症早期检测，大脑和神经类疾病的遗传分析，干细胞和实验胚胎学等。 高远教授在国际顶级期刊上发表了一系列科研文章，引用率超过1万次。其中两篇文章成为封面文章，包括2009年与张鹍教授共同开发的大规模DNA甲基化靶向测序技术。高远教授也常被邀请在国际媒体上作评价， 是为数不多的、公认作出具有国际影响力的中国科学家之一。
我们到达张江高科园区时天色渐暗，大楼里灯火通明。 高远教授一身深蓝色耐克运动套衫，不像一个海归教授和科技创业者，倒像一个憨厚朴实的邻家大哥。 其实高远是个“轴人”。在过去的求学和科研经历中，他为了在生物学领域做计算性的工作，可没少折腾。功夫不负痴心等待的人，终于他迎来了生物信息学的诞生。而他此前的折腾，也让他有了站立潮头、潇洒弄潮的本事。 拜George Church教授为师 2001年6月底的一天，美国波士顿。在盛夏的酷热中，已过而立之年的高远心急如焚。搭乘同学的车，长途奔波赶来哈佛大学面试，却被告知George Church教授通常不在哈佛本部，此刻在哈佛医学院。 George Church教授是哈佛医学院著名的遗传学教授、Wyss研究所的核心成员，被誉为高通量测序技术、个人基因组学、合成生物学和基因剪辑的开创者。早在1984年，年轻的Church就和自己的导师，1980年诺贝尔化学奖得主Walter Gilbert共同发表了首个直接基因组测序方法。之后的岁月里，Church教授先后成为美国科学院、美国工程院和美国艺术与科学院“三院院士”。 “幸亏我们去得早，没有错过面试时间。”见面5分钟后，高远获得了George Church教授的青睐，如愿以偿地开始了博士后生涯。 Church教授对博士后异常挑剔。“他认为我对科学有Passion（热情）。他认为我当时拿到了计算机博士学位，有很多高薪的工作可以挑选。特意来做这个低薪的博士后，只能说明我是真正地热爱生命科学。” “面试通过，我高兴坏了，这对一个外国人来说是非常难得的机会。”之前已经获得了生物化学硕士及计算机博士学位的高远和很多留美学生一样，人生的志向是做教授，而且一定要做与生命科学相关的教授。Church实验室就是高远的“梦之地”。“我要找一个既能做实验，又能做计算，还要有名气的实验室做博士后。”而为了将计算和生物学结合在一起，高远折腾了很多年。 误打误撞到生物信息学 1969年，贵州省一个叫平坝的小县城里，一个普普通通的家庭里迎来了家里的第六个孩子。 高远的童年是艰苦的。家里孩子多，经常吃不饱饭。而比吃不饱饭更让高远兄弟姐妹们难受的是家庭出身不好。父亲被抓壮丁去做国民党部队准尉排长，母亲是地主女儿，和同龄小朋友玩时，有时会被看不起，感觉抬不起头来。生命经常如弹簧一样，施加一定的压力，就会产生一定的反弹。无奈，父母经常鼓励孩子们：“我们帮不了你们什么，读书是你们改变命运的唯一机会。” 高家的兄弟姐妹们学习都非常努力，年幼的高远从小就是“学霸”。1988年高考，高远以贵州省生物单科第一名、六盘水市状元身份考进北京大学生物系。“日后证明我千辛万苦进入北大是人生中一个最重要的选择！” 因为父母在“文革”中被整的很厉害，所以他们规定，孩子只能学理工科，不能学文科，要远离政治。“当时我完全不懂生物学是做什么的。报考生物学，也是跟风。当时北大生物系是考分最高的专业。我的考分高，要去录取分数最高的专业，似乎也顺理成章。”高远说，“今天，大家对高考有很多意见。可是对我这样大山里的穷孩子来说，高考是改变人生命运的唯一机会。在我看来，高考未必是最好的人才选拔制度，但却是较公平的制度。一个国家必须保证受教育的公平和往上行的通道的公平。” 到北大不久，高远就张罗着转专业，要学物理。 “我一直喜欢做计算类的工作，可是生物系我没看到那么多的计算。”高远的大哥是77级兰州大学物理系学生，1982年接受诺贝尔奖得主李政道教授主持的CASPEA项目资助已经到美国读博士了。大哥说：“物理学的大问题都解决完了，只有极端聪明的人才可以来读物理。”这打消了高远的念头，而当时的班主任许崇任老师描述21世纪生物学欣欣向荣的前景则彻底打动了高远。 1992年，高远大学毕业，拿到了全额奖学金到美国田纳西大学攻读生物化学博士学位。 为了完成博士论文，高远需要克隆一个和肿瘤相关的基因，这个基因的产物是调节细胞周期的一个激酶。基因克隆成功后要做测序。当时基因测序大部分用手工操作，测序效率很低。一次只能测8个样本，200个碱基对。“我每天在实验室，带着技术员测序。博士论文很大一部分工作在测序，感觉时间浪费太严重了。” 其间，高远接受了一次DNA测序分析的培训，用一个软件做DNA序列对比。“我发现计算机和生物学可以这么好地联合起来。非常兴奋，我不知道，这就是未来的生物信息学。” 在美国专业限制不是很严格，有很多机会可以再选择。“我就想再多修一门计算机学位。”但是田纳西大学的计算机系不在孟菲斯。高远就找到了孟菲斯大学。 “你的数学好吗？英文怎么样？”计算机系的系主任问，“你是北大毕业，应该是可以的。但是你没有计算机的学位，你先上一年的课，看看你能不能修下来，修下来就正式入学。” 于是高远花了一年时间，补完了计算机系的本科课程，并且每门课都名列前茅。他不仅获得了同学们的尊敬，还拿到了计算机系的奖学金。 读计算机硕士期间，高远发表了一篇论文，其中一篇有关GYM算法的论文被IBM研究院相中了。“他们邀请我去上班。我说我还没读完博士。他们说，IBM有个项目，让各大学优秀的研究生到IBM做论文，他们付工资和学费。”高远向博士导师汇报后，导师非常高兴自己的学生有这么好的机会到IBM T. J. Watson 研究院学习，所以非常支持。 于是高远在纽约IBM T. J. Watson研究院做研究，每年回孟菲斯做汇报。他用4年读完了计算机系的博士，博士方向主要是做生物信息学。 二代测序技术造福母婴 2002年，高远开始在Church实验室做博士后。当时Church教授正在作计算生物学，也就是现在的生物信息学领域作着开拓。 分析信息的第一步是要能够快速廉价地获取大量的信息。如何突破基因测序的瓶颈是整个生命科学界必须要面对的问题。这个问题，曾经让高远非常痛苦，乃至他出走到计算系，要为计算和生物学结合寻求解决方案。 当时Church实验室正在致力于二代高通量测序技术（NGS）的研究。 基因序列测定是分子生物学最重要的分析方法之一。1973年，弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）提出快速测定脱氧核糖核酸（DNA）序列的技术，即双脱氧核苷酸链中止法，并因此项技术突破于1980年与另外两名科学家再次获得诺贝尔化学奖。而在此前的1958年则因测定了胰岛素的氨基酸序列而获得诺贝尔化学奖。 然而随着生物学研究的突飞猛进，Sanger测序技术的局限性日益突出，耗时、测序效率低、成本高，这些内在的缺陷已经不能满足生物学实验室迫切解密遗传密码的速度要求。于是各个实验室和生物技术公司纷纷开展二代测序技术的研发。而Church教授则在这场竞争中一直名列前茅。他和自己的导师诺贝奖得主吉尔伯特在1984年发明的首个直接基因组测序方法中的很多策略，至今仍在二代测序技术中被广泛采用。此外，他还发明了多重化分子技术和条码式标签，并且是纳米孔测序技术的发明者之一。 “在二代高通量测序技术发明之前，生物学研究被低效率的数据采集拖慢了前进的步伐。生物学研究生们在实验室被迫进行大量的低端、高重复性的工作。很多人不甘心人生由此沉寂，纷纷转行。二代高通量测序技术发明后，数据的获取变得容易多了，对生物学家的计算、统计和分析能力的要求则变得更高。”高远说。 从左到右：张江生物基地公司副总经理刘刚先生；鹍远基因CEO张江立先生；嘉和生物CEO周新华博士；鹍远基因董事长高远博士。 高通量测序技术（High-throughput sequencing），又称“下一代”测序技术（“Next-generation” sequencing technology），能够一次并行地对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定。然而高通量测序的优势不仅在提升DNA测序效率上，还有很多意想不到的优势。如它利用芯片在进行测序，可以在数百万个点上同时阅读测序，把平行处理的思想用到极致，同时还具备完美的定量功能，且成本低廉。 高远做了很多二代测序的研究工作，有了点小名气后，香港中文大学教授卢煜明联系上了高远。卢教授希望和高远合作，采用二代高通量测序技术对新生儿唐氏综合征进行无创诊断，降低胎儿感染和流产的风险。 唐氏综合征是一种很不幸的遗传疾病。是由于人体23对染色体中，第21对染色体多出了一条而导至的，称为21三体综合征，又称先天愚型或桪own综合征。大约60%的胎儿会在发育早期自行流产，但是仍有一部分胎儿继续发育并成功分娩。这些婴儿长大后，不仅智商底下，并且常常伴有其他身体畸形，需要父母长期照顾，生活无法自理。 为了避免家庭悲剧，国内外的产科医院普遍采取各种产前诊断技术对孕16-20周的孕妇进行筛查。目前采用的主要技术有羊膜腔穿刺术、绒毛活检、胎儿脐静脉穿刺、胎儿镜检查等。这些检查如果操作不当，有时会造成正常胎儿的感染以及流产。 而事实上，胎儿的遗传物质，即DNA，也会在怀孕母亲的血浆里出现。但是这些DNA往往数量很少，且呈碎片化。在母亲血液中浩瀚的母体DNA海洋中，如何有效地把胎儿的DNA，大海捞针地找到，并且准确地做出鉴别已经是个难题。而在这么数量微小的胎儿DNA片段中，准确地判断出21号染色体是否多了一条，更是难上加难。 有没有可能借助二代测序技术，将这些胎儿DNA从母亲的DNA中分析出来？之前科学界曾借助一些高度精确的单分子检测方法如数字PCR，但是血浆里母亲来自母体的数量庞大的DNA，以及血浆的体积，都是难以克服的障碍。于是卢教授就将临床样本寄到了高远这里。 高远和卢煜明必须另辟蹊径。他们放弃了之前研究者对特异性的基因位点进行定位的做法，采用与基因位点无关的一种新方法，显著地提升了对21号染色体上目标DNA分子的识别度，并可以定量分析。这种方法的基础正是二代高通量测序。 2008年，他们两人合作在《美国科学院院报》（PANS）上发表论文，并由此奠定了DNA无创产前检测技术（NIPT）的基础。在产前检测中，准爸爸准妈妈再也不用担心羊水穿刺对胎儿可能出现的不利影响了。 这项技术被美国《时代周刊》杂志评为2008年度十大医疗突破之一。 今天的高远，已经成功地晋级为“四娃爹”，在微信群里，向同学们晒孩子们的靓照，成为了他的“典型习性”。 高远及其家人在海边 幼己幼以及人之幼，现在NIPT已经成为国际通用技术，惠及逾百万孕妇和婴儿。目前中国国内的华大基因、贝瑞和康、广州爱健等公司皆使用这项技术为市场提供服务。 高远却依旧是一名清贫的科学家。在做博士后期间，高远在哈佛做了3年讲师。2006-2010年，在弗吉尼亚联邦大学计算机科学系和生物多样性中心当助理教授。2010年霍普金斯大学生物工程系副教授和Lieber脑发育研究所生物信息学主管。 回顾与Church教授的这段“科学缘”，高远总结道，“Church教授对我帮助巨大。他认为每个学生最重要的是自己的兴趣，只要学生愿意做他都会努力帮助。”这些年Church教授和高远一直有合作。“Church教授认为我到今天仍然对科学有热情，这很难得。” 提到早期与计算发生的各种纠结，高远说：“生物学+计算科学，就是生物信息学。做基因测序是很简单的，最难的是做数据分析。生物信息学是针对生物大数据进行分析的一门科学，基因组学、转录组学、蛋白质组都是大数据，都需要进行分析统计，从中找出生命的本质和规律来。” 高远当初的迷惘与执着，终于等到了生物信息学的鲜花盛开。现在生物信息学可以用于遗传性疾病风险评估、肿瘤的早期诊断、感染以及肿瘤的用药指导。而这最终让高远的人生开始了新的旅程。 先做投资人，再做创业者 美国崇尚科技创新，更崇尚科技创业。高远作为一名科学家，也曾经做过一场“互联网创业梦”。这次他的角色是投资人，而不是创业者。 之前高远在IBM研究院工作的时候，结识了一位清华毕业的同事马胜。马胜和一个清华紫光的朋友回国投资一个手机视频公司，拿3G的牌照，并且已经拿到了北极光的创业投资。2004年，他们找到高远。高远和太太听到这个项目后，觉得很有前景，就将自己的积蓄连同亲友的30万美元投了进去。 这家公司做了两年，拿到了一些不错的项目，比如多哈亚运会的手机推送，湖南台的快乐女生、央视节目的一些后期制作。难点在于他们一直拿不到3G牌照。当时这家公司技术领先，问题出在商业纠纷上，项目做了之后，收不回钱，有很多三角债。在这期间，这家公司还做过一个来秀网，都是做早了。最后这家公司关门了，高远的投资也失败了。 “我做过投资，所以我理解投资人的想法，创始人团队不仅要有技术团队，还要有商业团队，团队必须是全部投入精力，不能做着玩，尽心尽力努力去做这点非常重要”。 家里的积蓄打了水漂，心疼是自然的。“这次投资也让我结识了一些好朋友。”高远和清华毕业的胡峰结识，就是源自这次失败的投资。胡峰2000年加入美国谷歌工作，2005年因共同投资手机视频公司与高远相识。2008年，胡峰从美国硅谷辞职，回国创业。当时，国内创业环境不理想，一个难点在于招人困难。当时大学毕业生都希望到大公司工作，很少有人会选择创业公司。 这时，一个创业机会不期而遇地降临了，将高远和胡峰再次拉到了一起。 2008年，高远几年前在IBM和哈佛期间，发表在《生物信息学》和《计算生物学》上的文章被KAISER公司的黄洋博士看到了，认为这些方法可以作自然语言处理和人工智能分析。就主动找到高远，请他做个系统。 高远在大学做教授，不可能为此离开学校，就去找胡峰合作。2009年，高远和胡峰一起创立 Med Data Quest Inc. 公司，高远是首席科学家，胡峰是CEO，当时研发归高远，具体运作归胡峰管。2009年至2010年，这家公司给KAISER集团开发药物不良检测系统。第一个药物是针对儿童多动症的。 新药开发常面临不良反应的问题。不同的剂量下，疗效和不良反应也会不同，同时需要准确地区分一些反应究竟是药物的不良反应，还是涉及其他疾病。对于儿童多动症来说，还要考虑儿童主诉的准确性。因此医疗大数据把很多同种病吃同种药的人集中起来分析，就能分辨出各种不同反应的原因。 高远公司的这个项目采用自然语言对非结构性数据进行分析处理，对药物不良反应的检测率，完全能够达到和超过KAISER的指标，得到了KAISER的创新奖。 由于项目做得很成功，2013年初，KAISER集团寄给高远几百万美元的预付款支票，要求帮助做一个自动诊断的大数据临床分析系统。KAISER成了他们的回头客。高远决定辞去约翰霍普金斯大学的教职，全身心地投入创业。系主任Dr. Elliot McVeigh极力挽留，并为他保留了约翰霍普金斯大学医学院兼职副教授的职位。 让生命飞得更高更远 在Church教授这里，高远结识了另一位好朋友张鹍。 张鹍是复旦大学教授金力的学生。他2003年到哈佛读博士后，比高远低一级。他们共同发表了多篇文章，其中最重要的是2009年首创DNA甲基测序技术，对应文章成为《自然生物技术》（Nature Biotechnology）封面文章（此文还被评为过去5年内最重要的五篇文章之一）。 在完成和Dennis LO 教授的合作后，高远和张鹍讨论说，“能不能像诊断唐氏综合征一样，通过血液中游离的癌症DNA，用无创基因检测早期癌症。”血管是身体的运输通道，脱落的癌细胞都会经过血管到全身去扩散。所以通过血液检测可以找到肿瘤标志物的。用二代高通量技术不仅可以找到肿瘤细胞的ctDNA（circulating tumor DNA），还能够为接下来的靶向治疗提供分子级别的疾病信息。 说到就要做到。2014年7月，鹍远基因（Singlera Genomics Inc. ）成立，“鹍远”就是张鹍和高远，取“鹍鹏展翅，志存高远”之意。Church教授则做了他们的科学顾问。“风险投资关注鹍远，很大程度也是因为church教授对鹍远的支持。”高远感激地说。 鹍远基因创始人高远教授和CEO张江立 高远认为，“创业最难的是寻找合适的搭档。”像联合创始人张江立一直在国内跌爬滚打，做到了赛默飞中国区副总经理，放弃了高薪过来，只拿原来1/3的钱，不是一般人能做到的。张江立既有国内商业动作经验，又愿意接受低薪。联合创始人刘蕊博士是双料博士、（医学博士和遗传学博士）首席技术官，既有好的技术，又把家搬到了上海，连孩子都带回来了。“我都做不到，家还是在美国，每隔两个月要回一次圣地亚哥。”联合创始人、首席运营官刘强有丰富的资本运作经验，现在家还在西雅图，也很不容易。 “肿瘤的液体活检，我们现在采用二代测序技术不仅可以检测血液，尿液、粪便、唾液，都是很好的样本。肿瘤早期诊断，对样本的文库制备，生物信息学要求比较高，这恰恰是我们的最大优势。” “我们的策略是发挥技术优势，和医院共同建立二代高通量测序平台。中国的医院有很强的技术能力，他们愿意将新技术引入到自己的临床实践中，只要技术不是过于复杂，一般情况下我们不会直接收取病人样本，但是如果医院技术能力较弱，我们也会承接第三方检测工作。”高远说。 谈到国内的创业环境，高远说：“国内公司生物技术比较多，参差不齐。中国经常是炒作概念，混淆概念和技术事实，这是个问题。法规不够完善，医疗软文比较多，企业不需为此承担太多的法律责任。而美国市场很规范，企业乱说要被投资者和消费者告，被FDA禁止。” 如今公司成立不到两年，尚处早期，还在烧钱阶段，需要外界的支持。高远估计还有三年后能真正营利：“选择投资人要和我们有同样的想法、同样的耐心，看中我们的技术团队，相信我们将来一定能挣钱。现在我们已经有产品上线，在国内很多家医院如南方医科大学、广州华银、中南湘雅大学等客户在做我们的产品验证。每半年，健康人应该抽一次血（40岁以后）。” “我们的想法就是通过无创检测，早发现癌症、早治疗，进行精准医疗。癌症等CT查出来，都比较晚了。” 高远还有一项成就，创新DNA信息存储：2012年与George Church教授和Scriram Kosuri合作，利用合成生物学大规模DNA合成技术，发明了一种完全不需要利用细胞的DNA信息归档系统。相关文章发表在《科学》（Science）上。简而言之，就是把一本书转成了DNA序列，进行存储，也可以读取，不再像以前那样用电脑硬盘存储，现在这种方式可以几千几万年不变。这项技术未来会有什么样的用途，高远没有介绍。 采访后记 8月22日，鹍远基因宣布成功完成2000万美金的A轮融资。本轮融资由礼来亚洲基金领投，松禾资本以及辰德资本共同投资。 鹍远基因公司位于中国上海及美国加州圣地亚哥，在单细胞测序、DNA甲基化测序以及生物信息学方面拥有独有的专利技术；公司主要产品服务包括肿瘤诊断及个性化治疗、无创产前诊断等；公司致力于发展精准医疗，努力为病人提供早期、精准的诊疗信息。本轮融资将有助于鹍远基因在肿瘤及其他遗传疾病无创基因测序检测产品的研发及产业转化。鹍远基因还将利用本轮融资进一步扩大研发，加快推进肿瘤诊断及个性化治疗相关新产品的上市。 鹍远基因董事长高远教授表示，鹍远基因无创基因检测技术能够显著提高肿瘤诊断的准确性，为新的治疗方法提供有力指导；这次知名医疗领域投资者的股权投资，是对鹍远基因技术、研发及商务运作能力的信心体现；新的投资人将会给鹍远带来更多宝贵资源，加速鹍远基因成长。同样也希望利用这些新的资源树立鹍远基因在基因检测产业领域的领导地位。 撰文|李伶 本文刊登在《今日科苑》杂志2016年4月刊《青年才俊》栏目，原标题为《让生命飞得更高更远》。 《今日科苑》是由中国科学技术协会主管、中国老科学技术工作者协会主办的国家级综合性、社会性科技期刊。致力于发挥老科技工作者培养青年科技工作者的作用，搭建老科技工作者与青年科技工作者联系沟通的平台、老科技工作者向青年科技工作者传授做人做事做科研经验的平台、老科技工作者培养扶持青年科技工作者成长成才的平台。 |
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