共识级别:1B (基于高水平证据(严谨的Meta 分析或RCT 结果), 专家组有小争议;) 精准医学并非是一个抽象的代名词, 国际许多权威的机构和顶尖学术杂志都试图定义精准医学。美国国家癌症研究所提出, 精准医学是利用患者的遗传信息异常而进行的与疾病相关的诊疗活动。新英格兰医学杂志对精准医学定义的覆盖面则更为广泛:即指对临床表现相似的患者针对遗传学、生物学标志物、表型以及社会心理学的差异进行个体化的治疗, 且治疗相关的不必要副作用应降到最低[1]。ALK抑制剂克唑替尼的研发史是体现精准医学实际价值的典范。Soda 等于2007年在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中发现了EML4-ALK融合基因[2]。继之, 2008年克唑替尼用于多靶点治疗的Ⅰ 期临床研究结果提示: ALK阳性的晚期NSCLC可能对ALK抑制剂克唑替尼敏感[3]。随后的克唑替尼Ⅰ 期临床研究的扩展队列, 共纳入149名ALK阳性的晚期NSCLC, 客观缓解率(objective response rate, ORR)达60.8%, 药物耐受性良好[4]。克唑替尼的Ⅱ 期临床研究PROFILE 1005显示中位无进展生存期为8.5个月, ORR达53%, 进一步验证了克唑替尼在晚期ALK阳性NSCLC的良好疗效[5]。基于上述临床研究结果, 2011年美国FDA首先通过药物快速通道批准了克唑替尼用于治疗ALK阳性的晚期NSCLC。随后多项Ⅲ 期随机对照临床研究证实了在ALK阳性患者的一线和二线治疗中克唑替尼临床疗效的可重复性[6-8]。截至目前, 美国FDA、中国CFDA以及欧洲EMA均已批准克唑替尼用于治疗这一分子亚型晚期NSCLC患者。专家组基于上述证据一致认为, 精准医学是一项系统工程, 包括以下四个连续的过程:(1)发现具有临床意义的基因异常(可靶点抑制、预测和/或预后标志物)。(2)发现可靶向特异基因异常的药物。(3)寻找证明其特异的有效性安全性证据。(4)应用于临床证明了证据的可重复性。以上四项, 缺一不可。 2 共识二:液体活检包括血液循环肿瘤细胞、血浆游离DNA和外泌体 共识级别:2A(基于低水平证据, 专家组有统一认识) 发现具有临床意义的基因异常是精准医学的第一步。液体活检在探索这一领域发挥了至关重要的作用。目前液体活检的检测对象主要包括以下三种:循环肿瘤细胞(circulating tumor cell, CTC)、血浆游离DNA(cell-free DNA, cfDNA)和外泌体。Masuda等总结了在血液循环系统中可检测到与肿瘤相关的物质, 包括具有转移潜能的CTC、无转移潜能的CTC、具有上皮间充质转化特性的CTC、具有干细胞功能的CTC、CTC细胞群、血液cfDNA、外泌体[9]。不同的物质有不同的临床应用价值。Alix-Panabieres等报道了CTC在科学研究和临床转化中的应用价值。通过外周血富集CTC后在特定的培养基或免疫缺陷的小鼠中培养, 即可分别获得CTC细胞系或是异种移植物。CTC在抗肿瘤治疗中也具有潜在的临床价值。计数成活的CTC可能提示疾病预后; 通过体外培养CTC并深入分析成系CTC可能识别新药研发潜在靶点; 体外扩增CTC构建PDX模型进行药物筛选和耐药机制研究将可能根除肿瘤转移[10]。Heitzer等总结了循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)在液体活检中的应用。肿瘤的凋亡、坏死和分泌均可能释放ctDNA。释放到血浆的小片段ctDNA可运用数字微滴PCR(digital droplet PCR, ddPCR)、BEAMing等高敏感度的检测方法检测; 大片段ctDNA可运用如全基因组测序等敏感度相对低的检测方法检测。ctDNA在肿瘤诊断、预后评估、治疗疗效及耐药监测中均具有临床价值。ctDNA也可用于评估肿瘤分子异质性、监测肿瘤动态变化、寻找靶点、疗效评价和动态评估耐药的发生[11]。Snyder等研究发现血浆cfDNA中包含的核小体可反映其组织来源, 这一创新性的研究结果将可能为临床鉴别多原发、单原发和继发肿瘤提供帮助[12]。Taverna等报道了外泌体在NSCLC中的作用。肿瘤细胞分泌的外泌体是一种包含miRNA和蛋白的物质, 通过与肿瘤微环境中的其他细胞相互作用, 调节肿瘤进展、血管形成平衡、转移和免疫逃逸[13]。上述研究成果带给我们许多惊喜与期待的同时, 临床医师应明确这些新的技术方法均处于探索阶段, 目前尚不能直接用于临床实践, 从研究到临床转化还需更充分的证据支持。综上, 可见液体活检是一项富有挑战性的新技术, 在精准医学中扮演着越来越重要的角色, 其发展前景广阔。 |