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杜怡峰教授:早期诊断阿尔茨海默病,这些标志物必须了解

2019-9-21| 编辑: 小桔灯网| 查看: 368| 评论: 0|来源: 医学界神经病学频道

摘要: 早识别、早干预,延缓疾病进展。目前全球共有约4680万阿尔茨海默病(AD)患者,而在我国65岁以上老人的发病率约为3%-7%。AD已成为我国居民的第五大死因,给社会、家庭和个人均带来沉重的负担。防治窗口的前移,是AD ...



早识别、早干预,延缓疾病进展。



目前全球共有约4680万阿尔茨海默病(AD)患者,而在我国65岁以上老人的发病率约为3%-7%。AD已成为我国居民的第五大死因,给社会、家庭和个人均带来沉重的负担。

防治窗口的前移,是AD防治的关键如果能够在AD患者临床症状出现前,通过筛查手段识别临床前阶段的患者,就有望做到早识别、早干预,延缓疾病进展。

在今日召开的第二十二次全国神经病学学术会议上,来自山东省立医院的杜怡峰教授向我们介绍了AD早期诊断标志物,以及他的团队在这方面做出的卓越努力。


01

AD的早期诊断标志物


根据AD诊断的动态生物标志物假说,淀粉样蛋白病理改变和神经退行性病变在AD临床症状出现前即已发生;AD临床各期[包括临床前期、轻度认知障碍(MCI期)和痴呆期]均有反映其病理生理特点的特异性标志物。

杜教授指出,目前,对于AD的早期诊断,具有临床意义和价值的主要有两方面的标志物:

1. 脑脊液生物学标志物:如脑脊液中的Aβ、Tau蛋白、磷酸化的Tau蛋白(pTau);
2. 神经影像生物标志物:结构影像,功能影像,PET分子显像(主要包括Aβ显像剂和Tau显像剂)

这两类标志物已经经过了大量研究验证,已确认能稳定、可靠地反映AD较早期的病理改变,已被纳入美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会(NIA/AA)、国际工作组(IWG)的最新诊断标准中。


02

脑脊液生物标志物



如前述,脑脊液的AD生物标志物有Aβ、Tau蛋白、pTau等;此外,脑脊液还有一些新型的生物标记物:代谢通路相关分子(Aβ42/Aβ40、APP亚型、BACE1、Aβ寡聚物和总Aβ)和突触类标记物如神经颗粒蛋白、突触前蛋白SNAP。

一项发表在Lancet Neurol的研究表明,联合检测CSF的Aβ1-42、t-tau和p-tau将提高AD的早期诊断率。


03

外周血生物标志物


近年来外周血生物标记物的研究取得了一定突破,血Aβ42/Aβ40神经丝蛋白均为外周血中已经得到了验证的生物标志物,但仍存在许多挑战:

  • 血脑屏障的存在阻碍了脑中生物标志物向外周血的转运;

  • 外周血的生物标志物也常常淹没在身体其他器官来源的大量其他标志物中;

  • 生物标志物检测技术限制了发现并检出脑内来源AD病理特征分子的能力。


但是,检测技术的革新给我们带来了新的希望——单分子免疫阵列(Simoa)将蛋白质检测带到了单分子、数字化检测时代,也将为外周血AD生物标志物的检测打开一扇新的大门。

04

结构影像学标志物


1. 全脑萎缩模型:

一项发表在Brain杂志的研究提出了四种全脑萎缩的模型,对认知障碍的类型起到了比较好的预测作用,如:

  • 内侧颞叶为主型:记忆、语言功能明显受损

  • 顶枕叶为主:执行功能、注意力、视空间能力明显受损

  • 轻度萎缩:认知功能几乎未受影响

  • 弥漫性皮质萎缩:语言功能明显受损


2. 皮质下结构萎缩:

AD患者海马亚区结构变化,分子陷窝层、海马角、海马下托体积、厚度均有减少。

3. 皮质表层形态学:

皮质厚度和灰质体积在AD早期变化更明显,呈正U型曲线,因此在AD早期有更强的预测意义。

4. 结构协变网络:

结构协变网络的原理是通过各脑区结构指标计算脑区之间的Pearson相关性。各个脑区之间结构变化的一致性能够反应脑区之间的功能连接强度。

通过AD早期特异的结构网络变化,能够判断相关的AD病变程度。


05

功能影像学标志物


1. 白质纤维退行性

AD患者中白质纤维选择性退行性变,额颞叶、扣带回等区域的径向扩散系数更高,白质纤维的结构变化能够加速MCI到AD的转变过程。

2. 静息态功能磁共振成像

通过静息态功能磁共振成像指标区分AD和正常人群。

3. 任务态功能磁共振成像

任务态下前额叶、内侧颞叶等区域的代偿性激活现象,支持AD早期记忆编码能力下降的表现。

3. 动脉自旋标记(ASL):

AD患者中,ASL可检测出局部脑血流降低;在AD进程的检测中,ASL可逐渐代替PET手段,通过脑血流变化提供准确的影像学标记物。

4. 功能连接网络:

在遗忘性轻度认知功能障碍(aMCI)病变过程中,任务态下脑区功能连接对于情景记忆、执行功能的变化更加敏感。


06



值得一提的是,杜教授团队在山东省阳谷县闫楼镇建立了基于社区老年人群的“山东阳谷老化与痴呆队列研究”,以此为基础构建了包括流行病学资料、认知功能评估、影像学检查和生物标本库的“Shandong YOUNG Cohort Study”数据库。

在这个队列的基础上,在“十三五”国家重点研发计划的资助下,他领导了《中国延缓老年痴呆和失能的随机化对照多模干预研究》(MIND-CHINA)。

这项队列中也检测了队列人群中外周血和神经影像学生物标志物,目前已取得了一些初步成果,让我们一起期待这项研究的最终结果,并期待它为我国建立和完善一套真正适应我国社会经济文化特点的痴呆一级预防方案。

专家简介


杜怡峰教授


山东省立医院神经内科,科主任,二级教授,博士生导师。主要研究方向为阿尔茨海默病早期诊断及防治的临床研究。


中国医师协会神经内科医师分会副会长、中国阿尔茨海默病协会(ADC)副主任委员、中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组副组长、中国医师协会认知障碍专委会副主任委员、山东省医学会神经内科学分会主任委员、山东省医师协会神经内科医师分会会长。



讲者:山东省立医院 杜怡峰教授

整理:Dorothy

责任编辑:陈诗雨

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