第三类医疗器械临床试验伦理问题案例探讨

国家对医疗器械按照风险程度实行分类管理。第三类医疗器械是具有较高风险，需要采取特别措施严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械[1]。第三类医疗器械进行临床试验对人体具有较高风险的，应当经国务院食品药品监督管理部门批准[1]。医疗器械临床试验是指在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或者验证的过程[2]。植入性第三类医疗器械临床试验因其难度大、风险高，对临床试验中受试者安全与权益的保护显得尤为重要。国内对医疗器械临床试验相关问题的研究，大多是从医学、统计学、管理学的角度进行研究，而本文运用案例分析法，对临床试验中3 个具体案例的伦理问题进行深入分析，并提出可行性建议 为第三类医疗器械临床试验伦理研究提供借鉴。

©千库网

代理签署的知情同意书无法保护受试者的知情同意权

知情同意原则是涉及人的生物医学研究必须遵循的重要原则之一。该原则是指“尊重和保障受试者是否参加研究的自主决定权，严格履行知情同意程序，防止使用欺骗、利诱、胁迫等手段使受试者同意参加研究，允许受试者在任何阶段无条件退出研究[3]。”知情同意的过程分为三部分：研究者完全告知、受试者充分理解、受试者自主决定。在临床研究中，由于医疗器械临床试验的特殊性，知情同意过程也随之遇到一些特殊的伦理问题，值得大家关注。

案例：在验证某记忆合金肋骨环抱接骨器安全性和有效性的临床试验中，临床试验方案要求受试者本人签署知情同意书。但在知情同意书的实际签署过程中，大量出现家属作为法定代理人代受试者签署的情况，理由诸如“右手输液”、“病情限”、“右肩关节损伤”、“手部受伤”、“不识字”、“不会写字” 等。

案例分析：该记忆合金肋骨环抱接骨器属于植入类、风险较大的第三类医疗器械。参与此临床试验的受试者为多发肋骨骨折，需要在全麻下行多发肋骨骨折切开复位内固定术的患者。术前，常规情况下，医生告知病情和诊疗方案后，患者需要签署手术知情同意书、知情委托书、输血同意书等书面文件。一些医院的手术知情同意书签署栏分为三部分：术者（或一助）医师签名，患者签名和其家属或关系人签名。在医院进行手术的患者，一般都由家属全程陪同，从住院手续的办理，到手术知情同意书的签署，家属被大大小小的各种书面文件所围绕，家属签字成为“常态化”和“习惯化”。在这种“惯性”的自然作用下，常常出现医疗器械临床试验的知情同意书也“习惯性”地由家属代签的情况。

临床试验和常规临床诊疗的本质是不同的，临床试验重在关注未注册上市的医疗器械的有效性和安全性，而常规临床诊疗是专为治愈患者病情的。患者是否要成为某项临床试验的受试者是完全自愿的，尊重受试者本人的意愿是参加临床试验的基本前提。在临床试验中，“知情同意，是指向受试者告知临床试验的各方面情况后，受试者确认自愿参加该项临床试验的过程，应当以签名和注明日期的知情同意书作为证明文件[2]。”在整个临床试验过程中，受试者始终是最重要的主体，受试者本人需要在研究者完全告知临床试验的详细情况后，充分理解并自主做出决定。如果知情同意书上，仅有家属作为法定代理人的签字，缺失代签理由，或理由不充分不合理（如上文所述），那么，我们会质疑，受试者本人是否了解此临床试验的详细情况？受试者本人是否自愿参加？家属是否征求过本人的意愿？家属是否是在众多繁杂的临床治疗文件中草草签字？显而易见，受试者的知情权和同意权遭受了严峻的挑战。

关于法定代理人签字，我国相关部门规章规定，“对无行为能力、限制行为能力人的受试者，项目研究者应当获得其监护人或者法定代理人的书面知情同意[3]。”显然，在此临床试验中，由于外伤或教育程度受限而导至无法书面签署知情同意书的受试者，不属于法规规定的可以代签的情况。此案例中的受试者都是完全民事行为能力人，具有正常的理解能力。有些受试者因病、因伤，手活动能力受限而家属代签；有些受试者因文化水平低而无法阅读知情同意书，亦不会写字，但他们都能够听懂理解相关告知内容，因此，他们有正常的知情同意能力。临床试验必须获得他们本人的同意。

此案例中的受试者知情同意可依据《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（2016）第四章第三十二条实施操作，“项目研究者开展研究，应当获得受试者自愿签署的知情同意书；受试者不能以书面方式表示同意时，项目研究者应当获得其口头知情同意，并提交过程记录和证明材料[3]。”在此情形下，研究者应将研究项目对受试者进行充分解释和告知，得到受试者理解并同意，以恰当的形式（录音、录像、手印等）获取受试者表示同意的证明材料。此案例的启示在于要有效区分“不能或受限制知情同意”和“不能以书面方式表示同意”的区别，前者可由法定代理人签字，后者必须有受试者本人的理解与同意，此为保护受试者知情同意权的正当程序。

不合理的临床试验方案设计类型增加了受试者的伤害

医疗器械临床试验的设计类型有平行对照设计、配对设计、交叉设计、单组设计等。其中，随机、双盲、平行对照设计是被优先考虑的设计类型，可提供高级的科学证据。配对设计临床试验主要有两种用途，一是评价治疗类器械的局部效应，但具有一定的局限性；二是评价诊断类器械的诊断准确性。交叉设计临床试验要求每位受试者先后在不同的时间接受两种及以上治疗或诊断，且前一阶段治疗或诊断对后一阶段不产生残留效应。单组设计是将试验中主要疗效指标的结果与已有的临床数据进行比较，评价试验器械的有效性和安全性，由于不是同期试验，试验存在的偏倚较多，需谨慎使用[4]。医疗器械临床试验设计类型的选择至关重要，是试验顺利进行的首要前提。在临床试验中，有时会出现由于试验设计类型选择不当而对受试者造成伤害的情况。

案例：一项关于验证某诊断用电生理导管有效性和安全性的临床试验，采用随机、自身对照、多中心的临床试验设计。主要评价指标为试验器械和对照器械心内标测一致性。该产品主要适用于诊断为严重心律失常，或用其他方法不能确诊的持续性心律失常患者。按照入选标准和排除标准筛选受试者，签署知情同意书后，在同一受试者身上使用试验器械和对照器械，即将试验导管置入心脏内不同位置，同步记录各个部位的心内电图，进行测量和分析，随后将试验导管拔除，马上再置入对照导管，比较两次测量和分析的结果是否一致。

案例分析：此临床试验的设计类型比较模糊，试验中的每位受试者虽然在同一位置接受了两种不同器械的诊断，但由于时间不同步，故不是严格的配对设计。此项临床试验采用自身对照设计，笔者认为，置入试验导管，记录心电信号并分析，再拔除试验导管，又置入对照导管（置入对照导管后，一般会在射频消融术后拔除），再进行记录并分析。这种二次置入导管的方案设计无疑会加重受试者的创伤，这种方案设计损害了临床试验中受试者的安全和权益。

使用诊断用电生理导管进行临床电生理检查，属于“侵入性”检查，需要进行麻醉、消毒和穿刺操作。腹股沟、颈胸部的皮肤仔细清洗后[5]，医生在局麻下用Seldinger法穿刺血管[6]，一根或几根电极导管（直径2mm左右）沿静脉送入，导管可探查到心脏不同部位的电脉冲或电活动，以便记录电信号，导管也被用于刺激心脏不同位置，以便通过诱发心律失常来确定心脏异常活动的确切部位。这种“侵入性”的检查伴随着一定的风险，一些患者的导管插入部位会出现不同程度的不适[7]，导管本身也可能产生生物相容性、化学、机械能、电能、热能等方面的危害[8]。虽然发生率极低，但是电生理检查也有可能发生严重的并发症。在此临床试验中，受试者要反复遭受因导管置入、操作程序、二次置入带来的侵入性损伤，同时也导至受试者暴露于辐射环境的时间加倍。

笔者认为，可以转化思路，改变试验方案设计类型，减轻受试者创伤，有效保护受试者安全和权益。心脏电生理检查，是心律失常介入性治疗必不可少的检查手段，是以整体心脏或心脏的一部分为对象，记录心内电图、标测心电图和应用各种特定的电脉冲刺激，借以诊断和研究心律失常的一种方法[9]。运用此方法可以进一步深入探究心律失常的发病机制，能够为射频消融手术方法的选择以及消融部位的选择提供有力依据[10]。一般在临床中，医生会将心脏电生理检查和导管射频消融这两种操作一次性在导管室中完成。很少会有诊断为心律失常的患者只进行电生理检查的，一般进行完电生理检查后，会立即进行射频消融。因此，此临床试验设计可参照《心脏射频消融导管产品注册技术审查指导原则》[8]，采用随机、平行对照试验设计，按照随机分组的方法将受试者分入试验组和对照组，采用消融术后即刻成功率作为主要评价指标，术后1、3、6、12个月进行随访观察。相较于自身对照，在这种试验设计下，受试者只需接受一次导管置入，受试者所受的创伤会减轻。

©千库网

操作问题导至临床试验无法进行科学评价

有些医疗器械临床试验方案设计比较简略，对试验中的关键问题没有进行详细的描述和强调，如器械使用的具体数量等，由于方案的漏洞，申办者可能会在试验操作过程中偷工减料，最终导至临床试验无法进行科学评价，置受试者于不科学的临床试验当中，有悖伦理。

案例：验证某记忆合金肋骨环抱接骨器安全性和有效性的随机、对照临床试验中，试验方案要求在患者骨折的肋骨上使用试验用器械，但在操作过程中，申办者只要求在一根骨折的肋骨上使用免费的试验器械或对照器械，在其余骨折的肋骨上均使用医院常规的肋骨接骨器。临床试验方案中设定的主要疗效指标为内固定有效性（接骨器固定牢靠、无松动、无断裂、无横向位移）和骨性愈合（X线片显示骨痂通过骨折线，骨折线已消失或接近消失）。次要疗效指标为手术时间、住院时间、胸廓畸形恢复时间、机械通气时间、胸痛和肺功能恢复情况、动脉二氧化碳分压（PaCO2）、动脉氧分压（PaO2）、吸入氧浓度（FIO2）。

案例分析：此临床试验的次要疗效指标是综合性的指标，如果只在一根肋骨上做此肋骨接骨器的临床试验，难以排除其他肋骨接骨器的作用，故无法判定试验用肋骨接骨器的确切疗效。在这种情况下，试验的科学性受到质疑，一个不科学的临床试验一定不是伦理的，深陷其中的受试者白白承受其风险。

我们知道，一般伤情较轻的肋骨骨折，患者多采用保守治疗，入组肋骨接骨器内固定指征的受试者，多有胸廓多处肋骨骨折塌陷造成的明显畸形，形成反常连枷胸，或骨折端移位特别明显或多段粉粹性肋骨骨折，或胸壁有顽固性疼痛伴呼吸困难，有血气胸的单纯性肋骨骨折。符合入组条件的受试者多为坠落伤、车祸伤、外力殴打伤等，受试者在很虚弱的情况下参加临床试验，申办者和研究者更要密切关注受试者的安全，时刻监测受试者的伤情变化，将受试者的利益放在首位。

在此临床试验的实际操作过程中，申办者出于减少临床试验费用的考虑，要求研究者给所有受试者仅在一根骨折的肋骨上使用试验用器械，其余均使用医院常规的手术器械。参加此临床试验的受试者至少2根肋骨骨折，多则3至9根不等，如果全部使用免费的临床试验用器械，申办者的临床试验费用支出则是巨大的。临床试验方案没有明确要求在所有需要进行多发肋骨骨折切开复位内固定术的骨折肋骨上使用试验用器械，在操作过程中，这一条被申办者不合理利用。只使用一根肋骨接骨器的操作无疑影响了试验结果判定的准确性。主要疗效指标尚且可评，但涉及到胸廓畸形恢复时间、机械通气时间、胸痛和肺功能恢复情况等综合性的次要疗效指标则是整体作用的结果，非单根肋骨所能决定。再者，此试验涉及三种品牌的肋骨环抱接骨器，试验器械一种品牌，对照器械一种品牌，医院常规手术器械又是一种品牌。多根肋骨骨折的受试者，只使用一根试验用器械，其他骨折肋骨使用其他品牌的器械，由于不同品牌植入器械的外形和规格非常相似，在模糊的X线胸片上辨认哪一根是试验用器械有一定的困难，试验结果的判读就有了难度，增加了出错的可能。

针对上述案例中的问题，笔者建议入组此临床试验的受试者，随机进入试验组和对照组，并在需手术的所有骨折肋骨上，免费使用临床试验用记忆合金肋骨环抱接骨器。这样可以客观准确地评价主要疗效指标和次要疗效指标，保证试验的科学性，进而保障参与此试验的受试者的安全与权益。

结语第三类医疗器械是植入人体内的、风险最高的医疗器械，其临床试验纳入的受试者伤势也一般较重，在此情况下，对受试者生命安全和权益的保护是申办者和每位研究者需要给予高度关注的。第三类医疗器械临床试验的顺利开展，离不开申办者、研究者、临床试验机构、伦理委员会等各方人员的共同努力。面对目前临床试验中出现的问题，各方要持有高度的责任心和使命感，各司其职，各尽其力，互相配合，逐步提升第三类医疗器械临床试验的质量和水平。

首先，申办者和研究者应严格按照国际公认的标准和国家食品药品监督管理总局发布的相应医疗器械注册技术审查指导原则，精读和总结国内外相关文献，合理评估试验对受试者产生的受益与风险，严谨细致地设计临床试验方案，对试验设计的科学性和伦理性负责。在我国，不同于药物临床试验，来自于国际企业的国际多中心医疗器械临床试验并不多见，大多是国内企业的试验项目。申办者和研究者在商讨方案时，应借鉴国际多中心临床试验的经验，按照严格的国际标准，论据充分，细节详实，研究者在临床试验过程中，应严格遵循方案，避免因操作等问题而损害受试者权益。

其次，第三类医疗器械风险较大，伦理委员会应完善初始审查和跟踪审查机制，加强伦理委员会建设。目前，伦理委员会形式审查多于实质审查，伦理审查多浮于形式，而未深涉其本质与精髓，跟踪审查尤甚。临床试验资料的接收和保存是基础工作，而关注临床试验不良事件对试验风险与受益的影响和对受试者安全与权益的影响才应是重点工作。疲于处理事务性工作的伦理委员会并不能真正保护受试者的安全与权益。伦理委员会应对医疗器械临床试验方案设计等问题进行严格的初始审查，如主/次要疗效指标的选择、对照组的选择与处理、知情同意书的内容与设计等，还应对严重不良事件、违背方案等事件进行持续的跟踪审查。伦理审查是保护受试者权益的重要支柱之一，只有科学、严谨、负责的伦理审查才能提高临床试验质量，使受试者安心。

第三，监查员的监查、第三方稽查公司或其他机构的稽查、管理当局的检查对第三类医疗器械临床试验的质量监督起着重要的作用。监查员、稽查员或检查员在工作时，应详细查看临床试验机构的住院和门诊病历系统、化验系统、心电图系统、超声检查系统、影像检查系统、处方查询系统、护理记录、体温单、手术麻醉记录单等，认真观察各项记录，对受试者在试验期间发生的任何异常医疗事件进行高度关注。对临床试验的重视，就是对受试者生命安全的负责，临床试验的各方人员要以真心、诚心、关心、爱心、责任心，照顾和帮助以生命相托的受试者，为受试者的安全与健康保驾护航。

参考文献

作者：邢晓敏，邓蕊(山西医科大学) 

选自：中国新药与临床杂志 2018年8月 第37卷 第8期 467-471