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血检体细胞突变癌症早筛被叛死刑?

2019-7-29 13:15| 编辑: 面气灵| 查看: 1792| 评论: 0|来源: 基因那点事儿

摘要: 近日一篇名为“《科学》重磅:基因突变不合适作为癌症早筛标志物”软文流行网络,造成产业界“极度恐慌”,一度被视为泛癌症早筛最好的生物标志物的基因突变,究竟适不适合做泛癌症早筛的生物标志物,如果不是突变, ...


近日一篇名为“《科学》重磅:基因突变不合适作为癌症早筛标志物”软文流行网络,造成产业界“极度恐慌”,一度被视为癌症早筛最好的生物标志物的基因突变,究竟适不适合做癌症早筛的生物标志物,如果不是突变,那么什么指标是更加靠谱的标志物?本文将做简单分析。


《科学》杂志报道的重磅发现



《科学》杂志这篇文章,是以来自各个组织的RNA测序发现了每个组织存在的体细胞突变为主要研究成果的研究论文。文中将组织分型基因表达项目(Genotype-Tissue Expression (GTEx) project)的约500个人类个体的6700个样本进行RNA测序,这些样本来自29种不同的“正常人类组织类型”。找到的体细胞突变在TCGA数据库里进行了癌症组织的DNA和RNA的验证,并且考虑了年龄等因素的影响。


文章的结论指出载有体细胞突变的遗传克隆(Genetic clones)是跨正常组织存在的,这种现象受到如组织暴露在诱变剂里的时间、组织的天然结构、扩散率、微环境等因素影响,一些体细胞突变的克隆可能造成遗传漂变,另外一些,则在一定条件下造成了癌症的异质性。


而如果想了解在衰老和早期癌症发生过程中,这种体细胞突变的作用,则需要分辨率更高的实验来加以证实。这从一定程度上“颠覆”了人们对体细胞突变的认知,在教科书里面,体细胞突变一般只发生在癌症组织中,“正常”组织发生频率极低,且大部分突变理论上随机发生,不会聚集在癌症相关基因上。


非首次报道,却是史上最大规模的不同组织来源体细胞突变数据


同一个个体的不同组织可能有不同的细胞突变,已经不是第一次被报道,其中在衰老过程中突变的发生已有多项研究,而且在心血管疾病和神经系统疾病也有研究,在癌症中的体细胞突变的产生更是成癌的主要原因,也被多项研究证明。


本次研究最大的价值,在于通过RNA深度测序的方法,在前所未有的分辨率下面,找到了更多的不同组织来源的体细胞突变,不管是突变数量方面还是组织来源的种类方面,都是有史以来规模最大的研究。



并没有对体细胞突变作为癌症早筛“判死刑”


文章之所以被认为是对体细胞突变的癌症早筛判了死刑,是因为文章有一组数字:“多达95%的个体至少有一处组织存在体细胞突变,而且高达33%的个体携带有癌症相关突变。” 这两个数字怎么解释存在着非常大的误解。


95%的个体存在体细胞突变这个问题上,其实我们每天都有新生细胞,DNA无时无刻不在复制,发生错误是存在一定比例的(DNA复制有10-9的错误率),只要我们测序足够多的数据,就一定可以发现被错误复制的DNA,但是这些错误最终会被我们强大的免疫系统所清除,如果持续存在则有可能造成癌症,请注意,这里是“有可能”。


而33%的个体存在癌症相关突变,这个“癌症相关突变”是在癌症基因集(Cancer Gene Census,CGC)里面的基因,目前基因数量为719个,其中癌症多发的突变,往往是突变发生频率高的基因,也跟癌症相关联,但是不代表发生了这些突变就一定得癌症,如果统计跟衰老相关的基因集,可能也能得到类似的结果(当然,笔者并没有统计,这只是一个推测)。



通过血液游离DNA检测癌症早期体细胞突变来进行癌症早筛,是近些年癌症早筛研究的热点,也是产业化的热点,其中美国的Grail公司是炙手可热的癌症早筛公司,采用的主要方法,就是对血液里游离的癌症DNA进行体细胞突变的检测,目前公布的数据来看,对于临床分期比较靠后的(三期和四期)的癌症检出率均超过80%,但是对早期癌症检出率并没有公布。


从全球的其他研究小组发表的数据来看,早期癌症体细胞突变的检出率普遍不高。这或许是检测方法的灵敏度的问题,或许是软文所说的“不合适”,但是凭目前发表的所有文章并不能总结出该结论。


癌症早筛的理想方法


目前科学和产业界都在追求一种癌症早筛的理想方法或者指标,也就是通过一种检测,就能实现对所有癌症的早期检测,这有巨大的价值。因为早期检测出癌症,癌症的治愈率将大大提高,很多癌症的早期治愈率都超过90%,并且这个数字还在提高。



但是现实是,目前没有一种方法或者指标单独使用可以达到理想的早筛效果。不管是影像学、细胞分子遗传学或者血清学标志物检验指标,均未能达到理想的状态。不是灵敏度不够,就是特异性不好。目前血液指标癌症检测的研究热点是外周血游离DNA的体细胞突变和甲基化检测等等,也都没有被完全证明可行或者不可行,都需要更多证据证明或者证伪。


笔者作为一个常年从事癌症基因组学研究和产业化的从业者,也期待能有一种方法能解决所有问题,但是,癌症之所以难治难防,就是因为癌症的异质性,而这种异质性本身,可能就是多维度多方面的。


所以,笔者大胆推测,未来的癌症早筛是基于多种方法多个指标多维度数据,现在我们热议的任何一种方法,都可能是这个癌症早筛体系中的其中一种,多种方法组合而成的检测体系,有可能才是最终的解决方案。




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