关键领域优先开展 审评科学推动创新

美国食品药品管理局（FDA）将医疗器械监管科学确定为21 世纪重点推动的工作，主要涉及对医疗器械产品实施监管，向社会传播相关信息，以及建立制订法规和指导原则。FDA通过顶层设计、全员启动、创新急需、优先突破、回馈社会等方法推进医疗器械监管科学，其具有决策战略优先、强调临床急需、安全有效创新等发展特点。

    FDA的战略及优先方向

    从2004年开始，FDA就以“关键路径报告（critical path report）”倡议形式，着力使医用产品的研发、审评和生产过程转换成一种更加科学的方式。到2010年2月，FDA首次用“公共卫生的高级监管科学（advancing regulatory science for public health）”的报告形式，提出了监管科学的基本架构。2011年8月，又进一步明确了其总体战略规划，提出未来数年的优先规划及发展项目。该战略规划的设计主要是为了保证公共健康需要，并为今后面临的挑战和机遇做好充分准备。

    FDA医疗器械与放射健康中心（CDRH）负责美国医疗器械的监管工作。CDRH监管科学委员会（RSS）在中心高层的领导下负责研究确认下一年度优先开展的监管科学项目，项目信息主要来源于CDRH职员及领导层的反馈。RSS基于医疗器械监管需求及对公众健康的影响程度，按照预定的标准对各个项目的需求程度进行评估。相关标准包括是否有利于推动医疗器械创新及新兴技术的产业化应用；是否在确保医疗器械安全有效性的基础上促进产品的应用价值；是否有利于隐患的快速识别、产品上市后风险收益的预测、后续产品上市前通告或审批的推动；是否与公众健康需求相对应等。

    CDRH在2017年对10个关键领域优先开展监管科学的研究，其中大多数项目与审评科学相关：1.利用大数据制定监管决策；2.对医疗器械及材料进行现代化的生物相容性及生物学风险评价；3.综合利用真实世界数据及采集数据对多个领域进行监管决策；4.开发预测及监控医疗器械临床有效性的试

    验方法；5.开发改进临床试验设计的方法及工具；6.开发计算机模拟技术为监管决策提供支持；7.提高移动医疗性能并提高医疗器械网络安全；8.关注医疗器械抗菌、灭菌及再处理的实效性，减少对感染病症的医疗处理；9.在制定监管决策时招募并咨询患者群体建议；10.利用精准医疗及生物标记物评估医疗器械性能、疾病诊断及疾病发展。

    FDA除了从顶层设计上起草了上述纲领性文件外，近年来还与美国科学界携手为监管科学的发展做了诸多工作。为了填补医疗器械评价技术的空白，减少监管决策的不确定性，FDA投入大量资金用于建设研究实验室，还设立了专门的内部研究基金和用于与研究机构、大学、社团等开展合作的专项预算经费，以促进监管科学成果的实际应用。

    技术审评案例分析

    医疗器械上市前的技术审评是最能体现医疗器械监管科学的一个环节，主要集中在对医疗器械上市前的安全性及有效性评价方面，比如研究创新医疗器械与人体的相互作用，对于新技术的测试方法研究，分析产品失效的可能原因等。

    技术审评环节的监管科学可以定义为“审评科学”，它着力于提升对医疗器械产品的安全性、有效性、产品性能以及质量的技术审评水平，缩短产品上市时间，改善产品使用安全性，使申请人的上市负担最小化。审评科学以促进医疗器械创新及确保采用新技术的产品真正改善公众医疗健康水平为目标，以技术审评指导原则等指南性文件的制订作为实现审评科学的重要手段。

    以下是FDA在技术审评环节的一些实际案例，希望对国内医疗器械监管工作中出现的类似问题有所借鉴或启发。

    1.利用经过验证的体外模型和上市后加强随访跟踪的方式减免临床试验

    一般情形下，高风险植入器械在上市前需开展前瞻性的随机临床试验研究来验证医疗器械临床应用的安全性及有效性。但某些情况下却很难实际操作，这时可利用已有注册器械的临床数据或建模技术获得的数据帮

    助验证临床应用的安全性和有效性。

    以可在MRI环境下使用的起搏器为例，在新产品上市前，市售产品在MRI环境下，起搏器引线可能将MRI的射频能量导入起搏器引线底端，进而引起加热并存在烧伤心脏组织的潜在风险。2011年，某公司起搏器通过改进导体形状特征以及调整MRI扫描模式，降低了这种风险。由于起搏器在临床应用中的加热隐患很少发生，属于小概率事件，而且人体实际临床中很难预测最恶劣的情形，若将临床试验作为安全性的主要验证则需要数千个样本量。最终FDA只是审核了1项纳入464例患者的临床试验结果。当时FDA审核依靠的就是强大的、经过台架试验和动物研究验证的数学模型。通过建立的数学模型能够模拟关于器械型号/患者生理条件/MRI扫描参数组合方式的上千种情形，甚至可以模拟出很少发生的导至引线加热的最恶劣情形。由于当时是第一次以这种数学模型的方式进行评价，所以对照模型生产企业也开展了一项临床研究，就是对464例植入起搏器的患者随机选择进行或不进行MRI成像，通过对比MRI对两组患者的影响，得出的结果与模型预测的一样，临床应用中没有MRI引起的引线加热情况发生。此后，FDA在认证其他用于MRI环境的起搏器产品时，同样采用了这种通过获取适当临床数据来确认实验室数据和模型数据的方法。FDA指出，随着依据模型作为验证数据的经验的增加，下一代起搏器甚至不需要再进行临床试验。

    可以预见，随着计算机建模技术的发展，以后可能会有更多的医疗器械产品免于进行临床试验，而是通过模拟在“虚拟患者”身上获得的“临床”信息，推导得出临床试验的结果。或者未来的临床试验可以部分依靠数学模型获得的信息，减轻招募更多患者的负担。医疗器械采用这种方式进行上市前安全有效性评价后，如仍存在远期不确定性，可采用上市后临床评价作为补充。

    2.罕见病/受益大于风险/尚无批准的有效治疗手段等情形允许开展上市前小样本量的临床试验

    一般情况下，对于申请注册的高风险医疗器械产品，通过临床试验验证产品的安全

    性和有效性通常需要相当数量的受试样本，但对于一些罕见疾病，可入组的待治疗患者比例很小。FDA此时依据以下原则进行审评：产品受益大于风险；尚无批准的有效治疗手段；该器械因某些方面特性成为患者唯一的或不得不考虑的选择。

    以一款视网膜假体为例，该产品可以使严重色素性视网膜炎失明患者恢复视觉功能。因为后期色素性视网膜炎患者较少，随机对照试验不可行，所以该医疗器械临床试验仅招募了30例志愿者。为满足罕见病患者的医疗需求，该产品最终通过FDA人道主义器械豁免（Humanitarian Use Device,HUD）的途径完成审批。

    3.随着科学技术的发展及科学认知水平的逐渐提高，对于医疗器械监管要求不断调整和演变

    这里以椎间融合器产品为例，列举该产品从全部要求开展临床试验到产品部分变更不再要求进行临床试验的演变过程。

    第一阶段（2002年前）：早期椎间融合器的全面临床试验。起初融合器被认为是高风险医疗器械，因为这类产品缺乏大规模的临床研究数据，产品远期有效性尚未确定。这一时期的融合器上市前均需开展临床试验，通常是对具有一节或两个邻节脊柱生理功能退化的患者进行融合试验。现在，对于含有药物或其他特殊成分的新型融合器仍然采用这种方式进行临床试验，因为这种新型融合器的临床应用风险可能很复杂。

    第二阶段（2002年后）：新产品与市售产品相比有所差异时的临床试验。这个阶段，不含药物或其他特殊成分的融合器已经有大量临床资料验证其具有较好的有效性及安全性，FDA认为这些融合器属于中等风险的器械。通常，融合器制造商不需要进行临床试验就可以证明新的融合器产品和已经上市的融合器“实质等同”，但是当融合器设计有新的变化或适用人群发生改变时，仍需要一些临床数据。生产企业可以利用已有的临床数据（包括文献和临床经验）来支持融合器产品使用方法的扩展。例如，已上市的与患者自体骨配合使用的融合器，在相关临床数据的支持下，可以扩展为与异体骨配合使用的方式。

    第三阶段（2002年后）：产品的变更或改进不再需要临床试验。目前，融合器产品的部分变化，例如齿印和植入方向的变化不需要临床试验就可以得到验证。依据与已上市融合器在物理机械性能方面的对比试验数据，FDA可以判定新融合器和已有融合器的功效相同，临床应用的风险相当。

    4.现代化的生物相容性评价方法应用

    对于植入患者体内或接触患者的医疗器械产品，必然要开展生物学相容性评价以判定产品与人体接触时是否会引起生物相容性有关的风险。通过生物学评价，监管部门能够推断及确认有害化学物质、免疫反应因子等可能引起风险的原因，例如污染物、生产工艺添加助剂的残留、器械降解的副产物等。动物实验往往被用来评价产品的长期生物相容性。但致癌性、生殖毒性、全身系统毒性等项目的动物实验价格昂贵，试验周期长，动物牺牲量大，有时还不能方便地转化为人体内风险评价的有效数据。为此，选用较少负担的非动物试验途径开展生物学评价已经成为趋势。这种评价方式包含了材料化学表征、毒理学评价、计算机模型建立、器械上市后随访及风险评估工具的使用，涉及多种学科的融会贯通。现代化的生物相容性及生物学风险评价手段可节约医疗器械的研发费用，并缩短产品的上市周期，使患者更快地使用到新的产品。

    2016年6月，FDA发布了关于生物相容性评价的指导原则《Use of International Standard ISO 10993-1,Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process》，对于可吸收材料、纳米材料等特殊情形下的生物学评价提出一些观点，如：建议对医疗器械最终产品和在降解过程中各个时间点的医疗器械进行生物相容性评价，以确保对中间反应产物和最终降解产物进行评价；考虑可能与亚微米/纳米颗粒相关的任何额外毒性问题，如器官的吸收、分布和蓄积、潜在代谢以及排泄等。