七、Lp（a）与主动脉瓣狭窄 Dr Moriarty：让我提及另一个疾病，我们还没有谈及的--主动脉瓣狭窄。 来自NEJM的一篇奠基文献，展现了LPA SNP具有非常强烈的与瓣钙化和主动脉瓣狭窄的遗传的联系。Dr Koschinsky可以解释进一步的机制，自从她和她的团队在加拿大做了这个题目的大量研究。在她们的研究中，看来在主动脉阀的内皮细胞，在受损时，可以让Lp（a）结合，这样导至氧化的磷脂（OxPLs）。一个已知的成骨细胞分化的促发者，去激活钙化的过程。 Dr Guyton：同时发生在动脉粥样硬化。事实上，主动脉瓣狭窄的病理学和动脉粥样硬化的病理学具有大量的相似之处。 Dr Koschinsky：我们想，二者疾病的机制，涉及了在Lp（a）上apo（a）上成分的氧化磷脂，这是我们已经讨论的。在Lp（a）上OxPL，可以捡起一些东西，被称为在循环中的自毒素，带到主动脉阀，正如Dr Moriarty已经解释的。自毒素然后导至一个瀑布串联，终端促使阀内的成骨细胞的分化。 许多人思考动脉粥样硬化和钙化的阀，在它们的机制上是十分不同的，但是我想，我非常同意你说的，John，它们间有许多类似之处。共性是，Lp（a）在二者疾病中的前炎症性质所致的致病性的影响。因为这样，Lp（a）可以潜在地对许多人争论的影响，是十分不同的疾病过程。但是它们确实分享了共性，与Lp（a）一起，该共性可以是在促使炎症的能力。 Dr Guyton：所以让我提出未来的一个临床问题。如果我们有一些人，已知具有一个有两尖头的阀，如果我们形成一个方法可强烈地降低Lp（a），我们是否应确信去检测Lp（a），也许可形成一个试验，去观察我们的单克隆抗体，去看我们是否可以预防发生狭窄？ Dr Moriarty：是的，我相信对每个人应检查Lp（a）至少一次，他们检查Lp（a）越早越好。 Dr Guyton：我同意。这是一个意义深远的风险因子。而这个检测不是太昂贵，不会使你一生做不起。 Dr Moriarty：事实上，对病人和临床医生都有好处。称为ASTRONOMER的研究显示了，可以瑞苏伐他汀治疗主动脉瓣狭窄，这发表在4到5年前，但总之失败了。对钙化的主动脉瓣狭窄病人加一个他汀，没有减少该疾病的进展或阀的置换。但是，加拿大的George Thanassoulis进行了亚组分析，他观察了Lp（a）的水平和氧化的磷脂。他发现接受他汀治疗的病人，与对照组比较，他们的OxPL和Lp（a）水平上升了。他也发现了上升的Lp（a）和OxPL，与疾病较快升高、和更快的进展进行主动脉阀的置换关联。 Dr Guyton：所以，具有高Lp（a）的病人就是特别很差的病人。 Dr Moriarty：是的。特别是，如果他们正在使用他汀的。在对照组没有。 Dr Koschinsky：而且从研究的数据也非常令人印象深刻。我相信，Lp（a）升高的个体的无事件生存率以及渐进的增加率 Dr Guyton：Lp (a)是诱发动脉粥样硬化的严格指标? Dr Moriarty：它有不同。Lp（a）可以是一个主要的前炎症、前血栓形成的、或动脉粥样硬化风险因子。个体可以因LDL-C，开始发展了一个动脉粥样硬化的过程，但是在生命中的早期，我想儿科病人具有更多的前血栓形成的或炎症的活动，由于他们太年轻开始了动脉粥样硬化过程。 Dr Guyton：我想，我们正在重新强调问题和说：是否Lp（a）是动脉粥样硬化血栓形成的原因？我想孟德尔随机化临床试验告诉我们是的。但是，证据会绝对地把它确定下来，由于它对于LDL，是各种治疗非常有效地降低了Lp（a），将预防动脉粥样硬化血栓形成。 Dr Marcovina：在它成为一个原因的因子，我相信我们确实在之前进行了讨论，因为高Lp（a）施加了它的致病性，看来需要一个诱发。所以，如果Lp（a）在某个个体成为病原性，而在另一个具有相同高水平的个体要求一个促发，则本身Lp（a）不是成为原因的因子，因为缺少一个促发，Lp（a）是中立的。这是我的逻辑。 事实上，去年在美国心脏病协会（AHA）会议上，Dr Nordestgaard被问了相同的问题，他说：不，这不是一个引发原因的因子。它有影响，但不是引发因子。 Dr Koschinsky：我想我们确实必须记得（认识），Lp（a）的动物模式，尽管它们可能有缺陷，有证据，Lp（a）可以实际上引起脂肪条纹，例如在双转基因小鼠模型，以及在另一个模型兔子上。是Watanable Heritable Hyperlipidemic（WHHL）兔子。在对Lp（a）过度表达的响应中，这些动物形成了实际上非常令人深刻的动脉粥样硬化完全的钙化。 被观察的本身这个模型中。我们必须也记住，除了极端例子，Lp（a）在胆固醇水平上远远低于LDL胆固醇的。很清楚，在发病机理上Lp（a）有更多的角色，超过它的胆固醇成分的影响。已经说了，Lp（a）胆固醇应被预期在机制上就像LDL胆固醇一样的方式影响疾病。 这就是逻辑，我想。但是Lp（a）的急促因子作为CVD的因果风险因素的要求，我认为这是一个很好的思考方式。 当被争论它是不是因果的，我们没考虑动物模型，它十分清楚地显示了在动脉粥样硬化上与apo（a）呈一个增量的升高。 八、以动脉粥样硬化脂类血浆分离置换法治疗高Lp（a）血症的病人 Dr Guyton：请问Dr Moriarty。当你有一个病人在你面前，具有高Lp（a）的水平，你关注的是动脉粥样硬化的风险，什么是最佳的途径使之减少动脉粥样硬化的风险？ Dr Moriarty：好问题。我们考虑病人的家属史，以及他们的其他风险因子，如LDL-C。我们然后依据他们的Lp（a）质量纠正他们的LDL胆固醇。我几乎经常从阿司匹林治疗开始，81 mg每天。近期使用阿司匹林作为初始预防的负面试验，没有寻找升高的Lp（a）的水平。如果他们没有症状和没有亚临床疾病--我们对所有新病人进行颈动脉内膜中膜厚度检测，然后我们将在降低apoB脂蛋白上进行工作，可以主要使用他汀，然后会考虑烟酸治疗。 现在，如果病人具有潜在的CVD，则我们会更进一步。再次，我们试图去尽可能降低他们的apoB脂蛋白。一旦，我们达到了得到他们的CVD风险因子被控制，如果他们的疾病稳定了，我们会考虑开始对他们使用烟酸治疗升高的Lp（a）。如果他们的CVD不稳定，他们的LDL-C是目标，我将考虑再次烟酸并考虑开始脂蛋白置换治疗。 Dr Guyton：你运行着美国最大的置换治疗中心之一。 Dr Moriarty：是的，我们治疗了约20名病人或就针对具有心血管疾病的单独Lp（a）。 Dr Guyton：但是，对于一般的临床医生的第一个反应，我想这必须要弄得非常清楚，我们不是要降低Lp（a），而是去降低LDL。我们认识到，Lp（a）是添加到总的风险里，但是我们正在处理的风险，是降低LDL。 Dr Moriarty：我们尽最大努力降低LDL。另外，我们总是推荐病人家属成员去检测Lp（a）。 Dr Moriarty：由于这个实验室检测不是通常被一般实验室检测的，我们鼓励病人通知他们的家属成员，去询问他们的初始提供者，指定要检测Lp（a）。应为每个人做Lp（a）检测，至少在他们的生命中有一次检测。 Dr Guyton：现在，我们谈论的减少LDL水平，明显地，我们正在推动病人使用他汀，有时候是高强度的他汀。他汀如何影响Lp（a）的水平？ Dr Koschinsky：我们已经知道了许多年，他汀类药物对Lp（a）水平的影响确实不大，但是我想Dr Tsimikas和同事们的近期工作建议了，他汀会实际上增加了Lp（a）的水平。 Dr Moriarty：是的，当然，他有了来自瑞苏伐他汀、匹伐他汀、和辛伐他汀的数据。 Dr Guyton：他汀升高Lp（a）水平到什么程度？ Dr Moriarty：约20%。 Dr Koschinsky：13%到20%，一些情况像这样。 Dr Moriarty：话虽如此，依据某个升高的Lp（a）你应不要丢弃他汀的治疗。正如我在JUPITER试验提及的，你会引起一个以他汀降低心血管风险好处的减少（降低），但是你依然得到好处。 因他汀治疗使Lp（a）上升的相对危害是极小的。仅有的情况我发现你会做得有危害的是，在研究中提及较早的具有钙化主动脉瓣狭窄。 Dr Moriarty：脂蛋白置换处理是现在仅有的成功治疗，至少有了最近的10到15年了。德国的研究已经显示了在回顾性/预期试验中CVD的好处。 但不是随机化的对照试验。对照病人总是病人本身，在开始置换前。德国的置换中心想，这是不道德的，使用冒充治疗为这些高CVD风险病人。三个置换试验展现了置换治疗，对于具有Lp（a）水平＞60 mg/dl的病人，被纠正的LDL在50~60 mg/dl，减少了心血管事件约70%~80%，这是目前对于处理前的频率。 德国卫生（健康）部已经批准了使用置换技术，为Lp（a）升高的＞60 mg/dl的病人，以及持续的CVD，无论LDL-C水平多少。持续CVD的定义有些模糊。现在他们处理了超过德国的3000名病人，以置换处理，有超过半数的为单独处理Lp（a）的，其他的则为FH处理。在美国，我们以置换技术治疗了约300名病人，仅约35名病人为Lp（a）。很少。 还有其他的研究。在俄国的机器，去除仅为Lp（a）的约80%~90%。他们展现了在减少动脉粥样硬化斑块体积上有好处。 但是由于Lp（a）包含在LDL-C内，依然对LDL-C的减少约15%~30%。 九、Lp（a）治疗上的新情况 1、关于PCKS9抑制剂 Dr Marcovina：因为它们减少LDL胆固醇，但也减少了Lp（a）约30%。 Dr Moriarty：在欧洲的动脉粥样硬化协会会议，来自FORRIER的结果，显示了被evolocumab治疗减少的重大的心血管事件超过两倍，与低于中位数的受试者相比，基线Lp（a）高于中位数的人有效。 Dr Koschinsky：在6月份的国际动脉粥样硬化协会会议上展现了ODYSSEY的结果。在一个调整了统计模式下，以Alirocumab（这是一个PCKS9抑制剂的药物）减少Lp（a）在考虑了LDL-C后，是预示了事件的减少。 Dr Moriarty：我们至今不知道，以PCKS9抑制剂去减少Lp（a）的机制。 这是另一个题目，十分有兴趣：Lp（a）水平在家属性高胆固醇血症（FH）群体中较高。在一般人群中Lp（a）升高的在20%，而FH人群接近40%。现在，正常病人的LDL-C半衰期为3天，而HoFH病人为7天，而Lp（a）在正常的和FH病人二者约3.3天。 Lp（a）的降解或分泌率，看来在FH病人中没有改变。这些发现看来，限制了LDL受体为Lp（a）代谢的重要性。 Dr Koschinsky：关于PCKS9抑制剂在Lp（a）降低的机制上，可能表示，这在人类中，是一个非常复杂的情况。我确实相信，在一些情况下LDL受体确实起着一个角色，这由HenryGinsberg进行的体内人跟踪标记研究的工作予以支持，以及也被GeraldWatts支持，但是再次，我想，人类是非常微妙的。我想有一个问题，潜在地存在数据中不一致的证据。在我们的发表（出版物）中，来自NIH工作组，为进一步研究的领先领域之一是，较清楚地理解Lp（a）是如何发生分解代谢的，二者在不同的情况下，也即不同水平的Lp（a），但是也在不同的疾病状态，我们甚至都不在那里。所以这是一个复杂的故事，需要大量的工作。 Dr Moriarty：回到你较早提及的，即Lp（a）需要一个激活者。可能有一些激活的形式，是PCKS9抑制剂需要的，去有利地降低Lp（a）。 2、烟酸的作用 Dr Guyton：我想我们可能应当提及HERS试验和AIM-HIGH试验。整个HERS（Heart andEstrogen-Progestin Replacement Study心脏和雌激素 - 孕激素替代研究）是一个负面的研究，但是高于中位数Lp（a）的病人与雌激素-孕激素，较那些低于中位数的病人相比，得到较好的结果。相反，在AIM-HIGH研究中，烟酸对高Lp（a）的病人，与较低Lp（a）的病人相比，没有提供较好的结果。当然，在AIM-HIGH中，烟酸同样地没有减少整个组的事件。 Dr Moriarty：HPS2-THRIVE也显示了对高Lp（a）病人即使给予烟酸没有好处。看来，在HPS2-THRIVE中，烟酸减少了大分子量的Lp（a），对小分子Lp（a）没有作用。 Dr Guyton：有趣。 Dr Marcovina：这里有一个问题，我们没有解决。你正在问降低Lp（a）的临床试验，以预防动脉粥样硬化风险的，不是评价减少残余风险的功效。所以你应如何设计一个预防的临床试验？ Dr Guyton：即使为他汀，也没有许多一级预防的试验。 3、反义核苷酸的临床试验 Dr Guyton：在Lp（a）治疗中有一个新的作用者，IONIS APO（a）-RX和APO（a）-LRX抗敏感的寡核苷酸。L为“ligand directed配体导向”到使寡核苷酸进入肝，在那里得到apo（a）。这些在初步研究中如何有效？ Dr Moriarty：是呀，我们正处于参与第二阶段的试验，这是一个安全性有效试验。它的结果将会在AHA在芝加哥的会议上展现。随着它的高剂量，会降低Lp（a）接近到90%。在给了最后剂量后，作用可以延长三个月。 我们还不知道怎样。这也就是第2阶段试验观察安全性和有限性。若结果是阳性（正面）的，阶段3后果研究将几乎接着这个试验。 现在L-配体，你提及的被称为GalNAc，是肝靶向部分，对肝细胞上的亚洲糖蛋白受体具有高亲和力。这个对肝的特异性，减少了药物需求的计量约90%，降低了潜在的不利事件。较早期对apoB抗敏感药物，没有GalNAc，mipomersen等具有许多不利事件，如突出注射点的反应，和类似感冒的症状。mipomersen近期被中止了。 Dr Guyton：喔，我想我们需要明确的，与mipomersen的重要问题之一是，被形成的脂肪肝，这依据apoB mRNA的靶向，创建了低β脂蛋白血症状态，导至脂肪肝。但是与靶向分子这里，对apo（a）的mRNA，我们没有预期任何类型的相似响应。 看着像APO（a）-LRX可以是一个主要的改进，所以这是一些我们真正地要求去观察的。 Dr Moriarty：Amegen也有一个药物像IONIS，抑制Lp（a）的产生，但是替代了反义的（通过互补碱基与特定的mRNA结合的核苷酸序列，起抑制作用），它使用了RNA干扰。今年，他们已经开始了阶段1的人研究。 Dr Moriarty：反义分子对Lp（a）的第3 阶段试验，应很快来了，如果第2阶段数据是阳性的。 Dr Guyton：看来对我，我们应该对替代终点给出一些价值，因为替代终点，你可形成平衡去具有一个对照组。你提及了，德国简单地思考，具有对照组进行置换处理是不道德的。但是，如果你已经得到替代的终点，会在1到2年内被评价，也许你有了平衡，特别若反义的核苷酸实现了。 Dr Moriarty：亚群体，如儿科的血栓形成的中风、钙化注动脉瓣狭窄--这些均具有高Lp（a），可以是正确的情况去实验。 十、关于Lp（a）检测收费 Dr Guyton：现在我问一个实在的临床问题。我有病人，对他们我已经申请我的医院的Lp（a）检测，突然，他们打到的账单是$264，因为没有覆盖保险。DrMarcovina，为了检测Lp（a）要支付$264是真的吗？ Dr Marcovina：不，绝对不，Lp（a）的检测只要少得多的费用。 Dr Guyton：近期，我们使用了一个网页服务，称为WALKINLAB.COM.基本上，病人允许得到他们自己的检验。检查出来。线上许可的提供者将申请它，Lp（a）检测病人可以支付$45到$55直接的费用。 Dr Marcovina：这看来是对的。 Dr Moriarty：没有确信，是哪个实验室要支付$264，这是偷窃。更多的提供者近期覆盖了Lp（a）分析，有一个合理的价格。例如，Quest和BostonHeart Labs账单（平均）$25.00给病人，$15.00给提供者（client委托人价格）。现在2018的AHA/ACC导则将对高风险病人包括Lp（a）检测。所以， ICD代码的借口、费用、覆盖面、和对导则的依从，将不再是一个原因，不检测Lp（a）水平。 Dr Guyton：所以为了得到Lp（a）的检测是在一个合理的费用上。在我们临床实践的这点上，脂蛋白（a）需要只做一次，也许两次，以证实基础风险。我的大多病人，当他们知道，他们需要在他们生命中做一次这个结果，这是非常重要的，他们十分愿意去支付$45到$55，得到结果。 Dr Marcovina：是呀，在他们生命中的一次去排除风险，但是如果他们正在治疗中，应该怎样？你将需要监视功效。因此是不同的情况。 Dr Moriarty：正如我先前规定的，Lp（a）应在病人的生命中至少做一次，越早越好。 在2018年10月，有两个新的ICD-10的代码（E78.41和Z83.430）分别对升高的Lp（a）和家属史的升高的Lp（a）。这些代码应改进保险的覆盖面和检测的费用。 Dr Guyton：感谢脂蛋白（a）基金会。 Dr Marcovina：也得到NLA和其他的支持。 |
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