深度好文！人类癌症与免疫治疗发展史

癌症是典型的多细胞增殖失控性疾病。一般认为，地球生命在6亿年前出现多细胞生命，现存的海绵类多孔动物门是最早出现的多细胞动物。人类的疾病多少与先天发育不足有关，另外一些与后天的损伤有关。人体内的主要系统只有2种：代谢和免疫，所有的疾病不外此2种。

1亿年前，鼠与人类的共同祖先出现。

 人与人之间的基因组相似度在99.99%。我们血缘关系最近的亲属——黑猩猩，在基因上与我们人类的相似度达到了96%。人类和猕猴共有93%的DNA。猫的基因与我们人类有着90%的相似性。

当涉及到蛋白编码基因时，老鼠与我们有着85%的相似度，但是在非编码基因上，只有大约50%的相似度。国家人类基因研究所把这种相似性归咎于大约8千万年前的共同祖先。几乎所有的人类基因在老鼠身上都有个明确的对应基因，但是蛋白质编码基因只占据了各自基因组的1.5％，基于此，能治愈老鼠的化合药物通常对人类无效。

2009年《科学》杂志上的一篇报道，家牛与我们人类共享大约80%的基因。鸡与人类共享了大约60%的基因。果蝇与人类共享了61%的致病基因，这对于美国宇航局探索太空旅行可能对人类基因产生的影响非常重要。香蕉也与人类共享了大约60%的基因。

目录

一、免疫发展史

二、免疫学原理

三、主要抗癌免疫疗法

四、免疫状态评估

五、免疫治疗毒性和疗效评估

六、ICIs耐药现象的解释

七、临床应用

一、免疫治疗简史

免疫系统是多细胞动物特化的一个系统，用以维持多细胞动物在细胞层面和分子层面的稳定性。在单细胞动物中存在的原始基本机制是多细胞化后复杂机制的基础，类如在单细胞动物中的分子系统CRISPR-cas系统就是一个维护单细胞稳定性的免疫机制。

1909年Paul Ehrlich提出免疫监视学说，认为免疫系统可以遏制肿瘤的发生，免疫功能异常是肿瘤发生的基本原因之一。

1959年Frank Macfarlane Burnet和Lewis Thomas（曾任MSK院长）提出了“免疫监视(tumor immune surveillance)”的假说，该假说认为免疫系统能够识别并清除恶性肿瘤，从而抑制了肿瘤的发生发展。

2002年Gavin P Dunn和RobertD Schreiber等首次提出了肿瘤免疫编辑(Tumor Immunoediting)学说，系统阐述了癌症和免疫系统之间的三阶段关系。

二、抗癌免疫学的基本原理

100余年人类对免疫系统的不懈研究，目前已经对该领域的主要问题有了一些粗浅的认识。陈列平教授将人类对抗癌免疫的认识过程总结为，三大基本问题：有没有？免疫原性的状态如何？启动抗癌免疫的相关因素。即：

（一）人类机体内是否存在清除癌细胞的免疫反应？

答案是肯定的！

1868年一位叫威廉.布什（WilhelmBusch）的医生第一次报道，有意使用丹毒感染癌症病人后肿瘤显著缩小。1891年，美国纽约纪念医院骨科医师威廉.科利（WilliamB.Coley,1862~1936）开始以注射细菌进入肿瘤的方法治疗癌症，创立“科利毒素”疗法。这种方法疗效并不稳定，而且可能死于感染；改进后混合加热过的细菌液变得安全，经这种方法确实有不少人恶性肿瘤在无药可医的情况下得到了缓解，甚至是长期缓解。曾经一睹被打压的早期免疫治疗探索今天已经得到世人的认可，并以其名字命名了免疫界最高奖项为威廉.科利奖。

如细胞因子疗法、过继免疫细胞疗法及免疫检查点抑制剂疗法的效果已经被证实，其中有广泛意义的是ICIs，在多数癌种均有一定比例的患者获得疗效，和既往的化疗及分子靶向治疗的机理完全不同。

（二）是否存在特异性的抗原以引发清除癌细胞的特异性免疫反应？

癌细胞来源与人体自身细胞，存在抗原，但是经历了免疫编辑后的癌细胞抗原性较弱，难以有效激发免疫反应。而且在肿瘤微环境局部存在复杂的免疫抑制或免疫逃逸，导至免疫反应不能有效完成。

抗原是激发免疫反应的起点，未来这个问题尚需要继续充分研究。比利时的Thierry Boon教授长期研究癌细胞抗原问题。对于一个已经进入临床阶段并进展的癌症病灶（原位持续增殖或者可转移的），有没有癌细胞独有的抗原？进展状态的病灶存不存在人体细胞在任何时期都没有表达过的抗原性质（免疫原性）的物质？

目前看癌症抗原领域有如下观点：

癌细胞存在独有的抗原吗？还是共享的？例如有些CEA/AFP是人类胎儿时期的蛋白质，且功能现在也不清楚。癌变后，这些本来应该沉没的基因重新激活并大量表达。不知道癌细胞是紊乱表达还是功能性表达。存在癌细胞专有表达的基因吗？目前看是有的，很少，要么表达少，要么已经被免疫掉，要么免疫原性不足。

比利时学者Thierry Boon长期研究抗癌免疫反应的核心问题癌症抗原，他说癌细胞的抗原性才是主要问题。抗原性不足是当前TME免疫抑制/逃逸的解除只能解决部分问题的一个重要原因。

BOX：癌症抗原问题：没有抗原性就没有免疫反应

抗原本身的因素 

异物性

抗原与机体的种系关系越远，其差异越大，免疫原性也就越强。

1)异种间的物质：病原微生物、动物免疫血清对人是良好抗原。

2)同种异体间的物质：人红细胞表面ABO血型抗原系统及同种异体皮肤和器官上的组织相容性抗原。

3)自身抗原：自身物质一般无抗原性。

a：与淋巴细胞从未接触过的自身物质（如晶状体蛋白）

b：自身物质理化性状发生改变（外伤、感染、药物、电离辐射等）

理化性状

1)分子大小 

一般说来分子量越大，抗原性越强。具有抗原性的物质，分子量一般在10.0kD以上，个别超过100.0kD，低于4.0kD者一般不具有抗原性。

2)化学结构的复杂性，

蛋白质，芳香族氨基酸为主者，尤其是含酪氨酸的蛋白质，抗原性强，非芳香族氨基酸为主者，抗原性较弱。

3)分子构象和易接近性

4)物理状态，

一般聚合状态的蛋白质较其单体免疫原性强,颗粒性抗原强于可溶性抗原。

免疫途径和抗原剂量

具备上述条件的抗原物质可因进入机体的途径和剂量的不同而免疫效果迥异。

人工免疫时，多数抗原是非经口进入（皮内、皮下、肌肉、静脉、腹腔注射）机体才具有抗原性。

机体方面的有关因素 

1)宿主与抗原来源的种系进化关系

2)宿主的遗传背景

3)机体的健康和营养状况

以上几方面因素在一定程度上是相互制约的。

（三）如何激发抗癌免疫反应？

激发免疫反应涉及到很多复杂的方面，如果有时间精力也可以做一个像Daniel Chen的框架图，就现状而言，我们仍处在暗室之中，只是偶尔发现了几个分子开关，更加复杂的网络还没有被发现。

荷兰Christian U Blank在科学杂志撰文描述了影响抗癌免疫反应的7大因素，并用雷达图描绘出来。大概可分类为几类：

① 癌细胞本身的：如有氧酵解水平的LDH，细胞膜表面的抗原负荷、MHC表达，负反馈作用的PD-L1表达。

② 血液中的：CRP、IL-6所反应的慢性炎症水平；这些标志物反映了人体内有不能清除的抗原异物。一如生理性自身免疫反应在于清除体内衰老的废物代谢物一样，使用的是IgM快速清除机制，而如果是病理性自身免疫反应就需要动用慢性炎症反应机制，IgG系统。还有一个是循环血液中的免疫细胞数，这个反应了宿主的免疫系统状态。