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肿瘤免疫治疗标志物不会看?一文搞定

2019-3-13| 编辑: 面气灵| 查看: 308| 评论: 0|来源: 检验时间

摘要: PD-L1 检测的异质性是目前一个重要问题,不同检测 PD-L1 表达的抗体、不同的检测平台、不同的评估体系都有其不同的阳性临界值,难以形成一个一致的标准去衡量肿瘤细胞 PD-L1 的表达。在 PD-L1 ≥ 1%、TMB ≥ 10mut/M ...


PD-L1 检测的异质性是目前一个重要问题,不同检测 PD-L1 表达的抗体、不同的检测平台、不同的评估体系都有其不同的阳性临界值,难以形成一个一致的标准去衡量肿瘤细胞 PD-L1 的表达。


在 PD-L1 ≥ 1%、TMB ≥ 10mut/Mb 亚组人群中,Nivolumab+Ipilimumab 组、Nivolumab 单药组以及单纯化疗组的 PFS 获益趋势与上述相似,即免疫治疗单药或联合治疗,其 PFS 均优于单纯化疗。

目前有研究指出,部分低 TMB 患者也能对免疫治疗产生应答,高 TMB 患者也未必表现很好的免疫治疗疗效,这取决于 TMB 突变的「质量」即 HLA 分型


HLA 多样性越多,尤其是超亚型 HLA-B44 越多,能提呈新抗原的种类越多,免疫药物疗效越好。


但另有研究证实在 NSCLC 患者中,相比 HLA 无杂合子突变患者,克隆性 HLA 杂合子缺失的患者其突变水平更高,肿瘤细胞亚克隆表现也更明显,虽然其 TMB 水平表现更高,但是其免疫治疗却无效。


表明 TMB 预测免疫治疗疗效尚存在一定局限性,仍需更多的研究证实。


所有肿瘤都表现高 TMB 吗?


2017 年 Genome Medicine 发表一项关于 10 万例肿瘤基因标本的研究 。


发现全部肿瘤人群中 TMB 的平均值是 3.6 mut /Mb,如果以 20 mut /Mb 作为 TMB 高低的分界线,则有 20 个癌种超过 10% 的病人属于 TMB 高,提示可能对 PD-1 抑制剂敏感。


这 20 个癌种包括:


皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤 Merkel 细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌(肠型)、子宫内膜癌(内膜型)、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B 细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。

MSI 与疗效预测


MSI(MSIL 和 MSH)与恶性肿瘤的预后、疗效预测密切相关。


2017 年 5 月美国 FDA 批准凡带有 MSI-H 或 dMMR 变异的实体瘤患者,无关肿瘤原发部位及组织类型,都可以采用 pembrolizumab (PD-1 抗体)进行治疗。


尽管在实体瘤的发生发展中 MSI-H/dMMR 发挥着关键作用,但 MSI-H 在肺癌中的发生率很低,2016 年 ASCO 上报道仅为 0.4%~0.8%,因此 MSI-H/dMMR 对肺癌免疫治疗疗效的预测价值有待考证。


MSI 与肿瘤的关系


带有 MSI-H 与 dMMR 异常的肿瘤分布相当广泛,可出现在结直肠、子宫内膜等多个部位。


MSI-H 比例高的肿瘤有子宫内膜癌、肠腺癌、胃腺癌NSCLC 患者 MSI-H 的比例极低


TMB 与 MSI 有什么关系?


绝大多数 MSI 不稳定的患者,TMB 都是高的;但是 TMB 高的患者,并不一定都是 MSI 不稳定的,还有相当一部分病人是 MSI 稳定型的。





(滑动查看研究详情)


对于不少癌种,如果单独只测 MSI,很可能结果是阴性的;但是,这些患者的 TMB 是升高的,提示可以使用 PD-1 抑制剂进行治疗,如果不进行 TMB 检测,这部分患者可能就会失去免疫治疗的机会。


总结


PD-L1 具有一定预测性,但仅针对抗 PD1/PD-L1 治疗;


TMB 在多项大型临床试验中被证实与免疫治疗疗效相关,与 PD-L1 的检测可互补,但目前 TMB 预测仍存在特异性不足及局限性,需更多前瞻性研究验证;


 MSI-H/dMMR 在实体瘤中发挥着关键作用,但对肺癌免疫治疗疗效的预测价值有待考证。

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