免疫疗法是当下肿瘤治疗领域最具前景的发展方向之一。随着PD-(L)1等免疫检查点抑制剂应用范围逐渐扩大，CAR-T疗法研究不断出现新的进展，CAR-T疗法作为有别于传统药物的“活药”，不仅对复发、难治性肿瘤患者表现出了突破性疗效，其生产体系和使用场景也有别于普通药物。鉴于当下生物技术的更新速度，预计CAR-T疗法还将带给市场更多惊喜。本报告拟从CAR-T疗法技术基础入手，分析CAR-T疗法的局限性及研发方向、行业发展情况、研发情况与如何选择国内标的、投融资情况及行业总结。 一CAR-T临床试验概况 在全球范围内，CAR-T疗法的临床试验数量正在大幅增加。根据美国癌症研究所（Cancer Research Institute，CRI）的统计显示，截至2018年2月，全球范围内共有404项CAR-T项目正在临床试验阶段。其中，美国有171项，中国有152项，中美两国占比达到全球CAR-T细胞疗法的79.95%，成为全球CAR-T细胞免疫疗法当之无愧的两大巨头。
图1 不同国家和地区CAR-T临床试验数量分布 数据来源：Clinical Trials 从靶点分布情况看，目前临床在研的CAR-T项目涉及靶点47个以上，主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等热门靶点。从美国在研CAR-T疗法靶点分布情况看，以CD19为靶点的临床试验占比超过40%，其次占比较多的是BCMA、CD22、CD30等靶点；我国以CD19为靶点的CAR-T临床试验占比也超过40%，但BCMA的临床试验数量不及CD20、CD22和GPC3，占比仅5%。
图2 美国和中国在研CAR-T靶点分布 数据来源：Clinical Trials 从适应症上看，中国有75%的在研CAR-T项目拟用于白血病、淋巴瘤等血液肿瘤，仅有小部分的在研项目针对肝癌、肺癌等实体肿瘤。 二CAR-T疗法研发企业 2.1 国外企业 在CAR-T疗法的开发上，美国大幅领先，中国紧随其后，欧洲和日本明显落后。 表1 国外从事CAR-T疗法研发的主要公司
资料来源：药事纵横
诺华和Kite Pharma处于全球CAR-T研发第一梯队，分别上市了全球首个和第二个CAR-T产品，在肿瘤免疫治疗上具有划时代的意义。两个企业均就已在美获批的适应症向欧洲EMA提交了Kymriah 和Yescarta 的上市申请，且就诸多其他适应症积极开展临床试验，若实验进展顺利，预计未来5年可获批治疗其他多种类型肿瘤。
Juno Therapeutics致力于肿瘤细胞免疫研究，是该领域的先驱公司之一。2017年3月，Juno正式宣布放弃JCAR015，但Juno的CAR-T研发管线依然十分丰富。同样以CD19为靶点治疗非霍基金淋巴瘤的还有2个产品—JCAR017和JCAR014，均处于临床I期。此外，Juno还有多个以CD22、BCMA、WT1等为靶点的治疗多种血液肿瘤和实体瘤的在研产品。2018年1月，Celgene以90亿美元收购Juno Therapeutics，共同打造广泛而新颖的细胞治疗产品组合。 表2 Juno Therapeutics的研发管线
资料来源：Juno Therapeutics 官网、长城证券研究
Cellectis专注于开发基于基因编辑的同种异体CAR-T细胞疗法，即所谓的通用型CAR-T疗法（UCART），目前已经拥有3个获得FDA批准在美国开展临床试验的同种异体、通用型、基因编辑CAR-T细胞候选产品（UCART19、UCART123和UCART22），除了3款获批的产品外，另一款候选产品UCARTCS1正在开发用于治疗多发性骨髓瘤，该款产品计划在2018年按照GMP标准生产。
资料来源：Cellectis公司官网
Bellicum是一家处于临床阶段的生物制药公司，专注于发现和发展针对肿瘤以及遗传性血液疾病的细胞免疫疗法，利用其独有的化学诱导二聚化技术平台（Chemical Induction of Dimerization, CID）编辑和控制免疫系统的部分组分。Bellicum正在细胞治疗的一些最重要的领域，包括造血干细胞移植（HSCT）、CAR-T以及TCR细胞治疗，开发下一代候选产品。 2.2 国内企业截至2018年8月23日，CDE共收到26项CAR-T疗法IND申请。其中，南京传奇、恒润达生、药明巨诺关联公司明聚生物IND申请已获通过，进入药品正式临床试验阶段。优卡迪四项IND申请办理状态曾在4月、5月变更为“已发批件”，但在后续实际推进过程中，迟迟未开展临床试验。其余公司IND申请还在审评审理中，包括复星凯特、科济生物、精准生物、斯丹赛、西比曼、华道生物、因诺免疫、普瑞金、艺妙神州、百暨基因等。 表3 临床申请获得CDE受理的CAR-T项目
资料来源：CDE
南京传奇生物科技有限公司是金斯瑞生物科技有限公司（股票代码HK01548）的全资子公司，公司的LCAR-B38M是国内首个按“治疗用生物制品1类新药”申请获得CDE受理的CAR-T产品，随即获得优先审评资格，并于2018年3月12日获批临床，成为国内首个按药物申报临床试验获批的CAR-T疗法。 和众多公司扎堆研发CD19靶点不同，南京传奇生物另辟蹊径，选取BCMA为靶点治疗多发性骨髓瘤，一方面有利于进入优先审批流程，缩短审批周期；另一方面，可有效避开激烈的市场竞争，有利于抢占市场份额。
药明巨诺由药明康德集团和美国巨诺（Juno Therapeutics）公司于2016年联合成立，双方将结合美国巨诺拥有的领先的CAR-T技术，以及药明康德在中国医药研发领域的管理经验及中国本地市场经验，联合打造中国领先的CAR-T公司，为血液肿瘤及实体瘤病人研发新型CAR-T疗法。6月25日，其CAR-T产品JWCAR029的IND申请正式获得CNDA的批准，这也成为了国内首例以CD19为靶点的CAR-T临床试验。
科济生物作为一家专注于CAR-T免疫治疗的创新型企业，在研发团队、临床资源、技术实力以及实体瘤靶向治疗等方面优势显著。公司于2015年在上海交通大学医学院附属仁济医院开展了全球首个针对肝细胞癌的CAR-T细胞临床实验，以GPC3为靶标， 2018年1月29日，公司产品被纳入优先审评。此外，公司针对肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等实体肿瘤都有很好的产品储备。
博雅控股集团是一家在生命健康领域具有广泛影响力的产业集团。qixia英科赛尔（IncoCell）专利研发了一条自动化、全封闭的临床级CAR-T细胞CMC生产线CAR-TXpress™，该平台整合了多元化自动化流程，包括T细胞的分离、纯化、培养、洗涤以及单盒式自动冷冻保存（-196℃）和检索，能够实现免疫细胞手工分离流程自动化，实现规模化CMC自动化制备工艺，与现有技术相比具备卓越的性能和优势。
图4 博雅CAR-TXpress™自动化平台 资料来源：博雅控股集团官网
博生吉安科是博生吉和安科生物的合资公司，专注于CAR-T细胞的研究开发、产业化和临床应用。公司早于2016年10月在安徽省立医院血液科正式启动CD19-CAR-T治疗成人难治或复发B细胞淋巴瘤（B-ALL）（入组19名）和非霍基金淋巴瘤（NHL）（入组2名）的临床试验，临床数据优异。另外，公司已建立了符合GMP要求的超过2000平米的CAR-T细胞生产车间、完善的质量控制体系及质量控制设施与设备，满足CAR-T细胞产品的临床试验要求。
2017年4月，复星医药与Kite Pharma在上海设立合资企业复星凯特，致力于自主开发和转移世界最先进的细胞治疗技术，主要是对Kite Pharma已上市的CAR-T产品Yescarta和两个正处于临床前研发阶段的TCR产品（KITE-439及KITE-718）在中国进行技术落地、开发、生产并使其商业化。2018年5月，Yescarta用于复发难治性大B 细胞淋巴瘤治疗获CDE受理。复星凯特成功引进国外先进企业已上市的CAR-T产品，依托复星医药高度协同产品线和在国内的渗透能力，有助于Yescarta顺利登陆中国并迅速打开市场。
上海优卡迪生物医药科技有限公司专注于CAR-T技术和产品的开发，目前完成血液肿瘤CAR-T临床研究案例近300例，并且达到了和国际临床试验中所报道的疗效相一致的预期效果。 目前，优卡迪有4个CAR-T产品获得CDE受理，产品数量和适应症数量上最多，靶点覆盖CD19（3个产品，适应症为中枢神经系统白血病、急性B淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤）和CD269（即BCMA，适应症为多发性骨髓瘤）。除了4个已获CDE受理的产品外，公司还有多款CAR-T产品处于临床前/临床I期研究阶段。
图5 上海优卡迪CAR-T产品研发管线 资料来源：公司官网 三CAR-T企业评价指标 CAR-T生产工艺上的指标体现在四个方面：
图6 CAR-T企业的评价指标 资料来源：高特佳投资集团 针对公司的整体评判，可以先从国内公司与国外公司差距上入手：
根据国内外公司的差距，可以从以下几个方面对CAR-T企业进行评判，评判分数粗略按下图分布。
图7 CAR-T企业的评价指标和相应权重 资料来源：高特佳投资集团 四国内标的选择建议 CAR-T是目前肿瘤治疗领域最具颠覆潜力的新兴技术之一，在需求、技术、资金、政策的推动下有望加速商业化进程，面对上百家从事CAR-T研发的企业，建议从进度、靶点和适应症、产业化程度三个方面来选择优秀的公司。
目前CAR-T是肿瘤精准治疗的热点前沿领域，国内有近百家不同规模的公司都在从事自主或合作研发，未来免疫细胞治疗将成为一片红海市场，最早上市的产品可占有抢占市场的先发优势。若能领先外资企业产品在国内上市，更有利于在激烈的市场竞争中立足。
目前在研CAR-T主要集中以CD19、CD20、CD22为靶点治疗血液瘤，特别是CD19，占比超过40%。国内26个临床申请获得受理的产品中，有20个都是以CD19 为靶点，同质化研发程度高，未来的市场竞争将异常激烈。个别企业另辟蹊径，选择CD19以外的靶点和除白血病、淋巴瘤以外的适应症，竞争对手数量骤降，竞争环境温和。
目前CAR-T细胞制备仍然依赖传统的人工操作，细胞质量和稳定性都难以保证，疗效也会因此大打折扣。CAR-T按照药物申请上市，必然要通过生物制品质量控制，可预见自动化生产是未来的大趋势，一方面可满足监管机构对药品制备的要求，另一方面便于实施工艺优化，在大规模产业生产条件下降低生产成本，才能在竞争中立于不败之地。
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