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血液肿瘤精准诊疗进程中,机遇与挑战并存

2019-2-18 18:24| 编辑: 小桔灯网| 查看: 2312| 评论: 0|来源: 病理柳叶刀

摘要: 精确诊疗之路任重而道远。在血液学领域,2018年最重要活动当属庆祝美国血液学会(ASH)的钻石周年盛会。12月1-4日,第60届ASH年会在美国圣地亚哥召开,吸引了来自全球155个国家逾25,000名血液学工作者参会,发布了48 ...


精确诊疗之路任重而道远。



在血液学领域,2018年最重要活动当属庆祝美国血液学会(ASH)的钻石周年盛会。12月1-4日,第60届ASH年会在美国圣地亚哥召开,吸引了来自全球155个国家逾25,000名血液学工作者参会,发布了4800余篇研究摘要。


在血液肿瘤的诊治进展方面,有哪些研究和成果值得关注?本次大会期间,北京大学人民医院张乐萍教授分享她的观点,以飨读者。

 

张乐萍教授

真实世界的长期数据令人兴奋


张乐萍教授介绍,纵然BCL2抑制剂、FLT3抑制剂、嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗、免疫检查点PD-1抑制剂等不是第一次亮相ASH大会上,其相关研究长期数据更新非常值得关注。    CAR-T细胞是过去几次ASH会议的热点话题。该疗法在难治性血液肿瘤患者中呈现出显著效果。然而,这项技术仍然相对较新,这些基因工程T细胞在体内的最终命运怎样?患者的长期预后如何?本次会议揭晓了答案。


CAR-T细胞疗法Tisagenlecleucel的长期数据显示,其治疗有持久反应,而且许多患者有持续数年的深度反应。


ELIANA研究(CAR-T细胞疗法的首次全球试验,Tisagenlecleucel的2期关键性研究)更新数据:在复发/难治性急性淋巴细胞白血病的儿童和年轻成人患者中开展为期24个月的随访分析显示,在至少随访3个月或早期停药的79名可评估患者中,82%在输注后3个月内达到完全缓解(CR)或CR伴血细胞计数恢复不全;在这些应答患者中,98%患者微小残留病(Minimal Residual Disease,MRD)阴性。在24个月时,无复发生存率为62%,中位缓解持续时间(mDOR)和中位总生存(OS)均尚未达到。OS率在12个月时为76%,在24个月时为66%。(摘要号895)


JULIET试验(一项Tisagenlecleucel的全球多中心、单臂、开放标签、关键2期试验)更新数据:在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的成人患者中开展研究,对99例随访至少3个月或早期停药的患者评估疗效。中位随访19个月后,总体缓解率为54%(CR率为40%,部分缓解率为13%)。分析时mDOR未达到,表明大多数缓解者在分析时仍然经历缓解。在6个月时,无复发率为66%,在12个月和18个月分析中均是64%。所有输注患者的中位OS为11.1个月,CR患者未达到。OS率在12个月时为48%,在18个月时为43%(最长随访时间为29个月)。(摘要号1684)

 

分子诊断优势与挑战并存


随着分子生物学方法与技术的发展,血液肿瘤诊断已进入“分子水平”。二代测序(NGS)、聚合酶连反应、基因芯片等分子诊断技术具有灵敏度高、特异性强、重复性好等独特优势,在血液肿瘤的诊断、分子分型、判断预后及指导治疗方面发挥着重要作用。同时,临床分子诊断也面临着挑战。


张教授指出,目前,大多数医院还不能做NGS,而是需要转交第三方检测平台去完成,基于检测结果的质量与准确性是第一位的考虑,这就涉及临床医生如何选择第三方、哪个更合适?另外,患者期待测序结果,希望有一个定论,但在基因层面上很多时候并没有结果。


“鉴于基因检测花费巨大、基因解读存在一定的困难,本次大会上专家们探讨了是否该做、如何做更合适的问题。”分子诊断未来面临挑战,张教授仍对未来充满期待,表示希望患者能从中切实受益。

 

检测微小残留病或应贯穿整体治疗过程


MRD是指恶性血液病经过治疗达到血液学完全缓解后体内残存的微量肿瘤细胞状态。近年来也有学者根据现有检测技术局限性将MRD定义为可检测的残留病(measurable residual disease)。


张教授介绍,MRD是一个重要的预后预测指标,检测MRD可提前预测复发;MRD还可作为一个药物治疗的评价点,评价治疗效果包括CAR-T 疗法,不仅仅看缓解,还要看MRD阴性,MRD已经成为一个公认的评价指标。


本次ASH会议报道的许多研究强调了MRD检测。会上报告一种新型检测反应方法免疫球蛋白二代测序(Ig NGS)来评估MRD,比流式细胞术(FC)更灵敏,具有识别早期反应/复发的患者潜力,可为形态学复发前提供其他干预的机会之窗。(摘要号1551)


测试样本来自临床试验ELIANA和ENSIGN中Tisagenlecleucel治疗的儿童复发和难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者。结果显示,在最高灵敏度10-6水平,Ig NGS能够检测到18%以上的MRD阳性治疗后样本。重要的是,Ig NGS能够在少数复发患者的临床复发前1-4个月检测到MRD阳性。这可能为抢先治疗(pre-emptive treatment)提供重要的机会窗口,此时患者肿瘤负担仍然很低。MRD与预后关系如何?在输注后第一个月末,与具有可检测的MRD的患者相比,由Ig NGS和FC检测均为MRD阴性的患者具有更好的无进展生存和OS。

 

结语


在精准医学时代背景下,分子特异性诊断、分子靶向和免疫治疗给全球血液病患者带来了福音,有望获得真正意义上的个体化的“Fitness”治疗;同时由于肿瘤异质性,使得选择合适分子靶点、精确地分子分型等面临挑战,精确诊疗之路任重而道远。 

 

专家简介:

张乐萍教授

北京大学人民医院儿科主任医师,博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

北京医师协会儿科血液医师分会委员

中华医学会医疗鉴定专家库成员

《中华儿科杂志》通讯编委

《中国小儿血液与肿瘤杂志》、《儿童肿瘤杂志》编委等

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