基因行业的脉搏，纵览主流测序平台优劣

基因行业上游生产平台主要包括基因测序仪、质谱、芯片、图谱和PCR等，特别的，基因测序仪应用最为广泛、技术迭代更快，且近年来得到政策的扶持和批准，基因测序仪的出现大幅降低了基因测序的成本，是实现全基因组测序普惠的关键，其中，二代测序仪主要针对无创产前基因检测（NIPT），三代测序仪广泛应用在遗传病中结构变异（SV）的检测，而动态突变则主要依赖质谱。本文概述了目前市场主流的二代和三代测序仪厂商的仪器发展及特点，供读者参考。

Illumina（ILMN）自2006年收购Solexa后开始进入基因测序领域，陆续又收购了试剂生产、产前诊断和生物信息等企业，拓展业务线迅速发展。公司在快速发展的同时也瞄准了广阔的中国市场，如在NIPT方面与贝瑞基因、安诺优达等企业进行了合作，肿瘤方面与燃石医学等企业合作。

目前全球的二代测序仪市场主要被ILMN占据，而中国已经成为ILMN的全球第二大市场，营收占比近10%，随着MiSeqDX于2018年在国内获批上市，将进一步打开其临床市场。

ILMN测序仪的测序原理为边合成边测序技术，目前推出的测序仪包括小型的低通量测序仪MiniSeq和 MiSeq等，以及用于工业级的用途的大型测序仪HiSeq和NovaSeq等。

ILMN于2014年推出的HiSeq X系统，宣布首次将人类全基因组测序成本降至1000美元以下，而其推出的NovaSeq目标是将测序成本降到100美元以下。目前NovaSeq已为ILMN在2018年带来了10亿美元的收入，带动业绩强劲增长。通过对PacBio收购，填补ILMN部分技术的空白，将会加快其基因组研究和推出更多应用。

后续值得期待是ILMN多元化的综合解决测序生产方案，特别是未来结合Pacbio长读长测序技术，与此同时其终端服务单价受到挑战，软件平台和临床服务是未来突破的关键。

Thermo Fisher（TMO）通过在2014年以136亿美元收购了Life Technologies，奠定了其在基因测序市场第二的位置。TMO在测序仪和基因芯片领域与ILMN直接竞争，而业务范围比ILMN更为广泛，目前主要有四个业务方向：生命科学、分析仪器部、特殊诊断部、实验室产品和服务部。

TMO的2018年财报显示收入的52%来自耗材、26%来自仪器销售。中国地区业务增长最快，销售额约占总的10%。电子显微镜、质谱、色谱及临床测序业务将是TMO 2019年重点发展领域。

TMO测序仪的测序原理为离子半导体测序技术，目前已推出的测序仪包括Ion Proton和Ion S5等小通量测序仪，至今仍未推出用于工业级的用途的大型测序仪。相较于ILMN和华大智造的年年推新，TMO明显未把业务重心放在测序仪板块，其覆盖同样用于基因检测的PCR产品板块也能带来不小收入。

TMO由于集团化运作给其生命科学业务中基因测序板块以稳定的资源，但随着MiSeqDx获批以及未来MGI进入临床，原来的优势正在降低，品牌的差异度不够。

测序仪是基因测序的重要工具，全球市场以往长期被国外大的生产商所垄断。华大基因自2010年购买128台Illumina测序仪开始成为了全世界最大的测序机构，又于2013年收购测序仪公司Complete Genomics（CG）之后开始往上游拓展发力，陆续推出了BGISEQ-500、MGISEQ-2000等自主研发的测序仪。华大智造（华大集团qixia，MGI）于2018年在中国启动测序者计划和“一带一路”人类基因组计划等多个计划，前者旨在协助行业内需要测序数据产出的企业和科研机构实现自主测序平台建设，后者则从国家战略层面，加强了生命科技领域国际创新合作。

华大智造（MGI）作为作为华大集团（BGI Group）qixia测序仪业务子公司，有望在2019年独立上市，而此前在2017年上市的华大基因（BGI Genomics）主要业务则聚焦于无创产前基因检测等服务。

华大智造测序仪的核心技术为DNA纳米球技术，目前已推出目前推出的测序仪包括小型的低通量测序仪BGISEQ-50和MGISEQ-200等，以及用于工业级的用途的大型测序仪MGISEQ-200和MGISEQ-T7等。截止2018年底，华大智造的测序仪全球装机量突破1000台，也预示着国产测序仪已在全球基因测序行业发挥着越来越重要的作用。

测序仪的国产化，除像华大基因通过收购国外测序仪生产商获得其测序设备的知识产权外，国内测序企业采取与国外测序仪厂商合作，通过贴牌实现国产资质认证。

Pacific Biosciences （PacBio）成立于2004年，在2011年就已推出了首台三代商用测序仪RS，陆续推出了RSII和Sequel测序仪。2016年初，随着国内科研应用市场需求不断发力，测序服务商纷纷与PacBio合作加入三代测序市场的角逐中，目前，PacBio已经和国内华大基因、诺禾致源和安诺优达等测序企业展开合作。从PacBio近年财报来看，巨额亏损和研发费用居高不下，被ILMN并购或属无奈。

PacBio测序仪的核心技术是单分子实时荧光测序技术，目前主要销售的测序仪为Sequel。2018年PacBio官方再次宣布试剂和软件升级，在读长和通量方面双双提升，使得Sequel在de novo测序、结构变异检测及全长转录组测序等方面的应用更具优势，以满足市场需求。

英国Oxford Nanopore Technologies（ONT）在2005年正式成立，于2015年正式面向市场出售掌上测序仪MinION。其随后推出了可以用于大型基因组和大规模人群测序的台式GridION以及高通量测序仪PromethION。2017年底，ONT的MinION测序仪正式面向中国的消费者发售。目前，已经和国内华大基因、北京希望组、安诺优达等测序企业展开合作。

ONT测序仪的核心技术是基于电信号的纳米孔测序技术。早期推出了迷你测序仪MinION，后续推出的测序仪GridION X5和PromethION能更好地应用于样本数量庞大或大基因组测序领域。目前，科研市场的基因组研究是ONT测序仪的主要应用，使用标准的DNA提取方法能够获得数万到数十万碱基的读长，而由纳米孔社区用户设计的温和提取法已获得了超过2Mb的读长。

二代测序仪的市场由于华大智造进场，打破了国外测序仪厂商的长期垄断，其上市之后将重塑上游竞争格局，终端用户价格降低到一个全基因组检测100美元是必然趋势；Oxford Nanopore即将在中国设立办公室，市场步伐加快，业务布局从科研逐步深入临床；Illumina高利润的时期已过去，但仍占据重要品牌优势和市场资源，一方面应对来自BGI的科技服务的竞争，另一方面基于MiseqDX展开和TMO的临床市场竞争。因此，在科技服务市场，三代测序和二代测序的结合是关键；在临床端，突破的关键点不是来自生产平台，而是来自临床数据的生产流程、支付流程和解读，在政策收紧之前的窗口期，打通硬件和软件之间的信息壁垒，构建厂商、医院、用户之间的信息系统是关键。

参考资料：

1.《高通量测序技术》（李金明主编）

2.http://blog.sina.com.cn/s/blog_bcb043950102yq09.html

3. http://www.mgitech.cn/

4. https://www.illumina.com.cn/

5. https://www.thermofisher.com/

6. https://nanoporetech.com/

7. https://www.pacb.com