液体活检的监管政策、商业模式和产业链

导语

继金氪平台连续推送了两篇关于液体活检行业的文章后，本次将发布行业篇的第三篇文章。本篇文章将主要对液体活检的监管政策、商业模式和产业链进行介绍。

液体活检的监管政策——“双通道”制

从目前中国和美国液体活检的产品来看，液体活检总体来说还处在萌芽期，产品较少，市场尚未完全打开。主要的新产品都是在近年才公布，可以说未来还有很大的发展空间。那些已有获批产品的公司将有机会抢先占有市场，有利于未来的市场竞争。FDA批准有助于产品的市场推广，但并不是产品进入市场的唯一方式，也不是判断产品优劣的唯一标准。目前中国和美国的检测市场实行“双通道”的准入形式，除了FDA批准的产品，获得CLIA（国内是CFDA和卫计委）的产品一样可以进入市场。

部分用于液体活检的产品

资料来源：宽华集团投研部整理

美国液体活检服务主要有两种提供形式：（1）经FDA审批的相关仪器和配套试剂盒；（2）经医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）认证的第三方实验室。同时，相关产品服务的宣传由联邦贸易委员会（FTC）监管，在广告中不得存在错误和虚假宣传的情况。

美国的液体活检监管体系

资料来源：银河证券

FDA以《医疗器械修正案》为依据，监管对象为临床级产品，对液体活检相关仪器和配套试剂耗材进行审批。经过批准的仪器和试剂可以作为临床级产品商业化。CMS依据《临床实验室改进法案修正案》（CLIA），针对第三方实验室的自建项目，监管对象为实验室消费级和科研级应用，包括实验室人员知识水平、实验室质量控制、技术检查和能力验证等。第三方医学实验室是美国医疗体系中的重要组成部分，平均每年有近一半的临床样本在其中完成。目前美国有近80%的实验室通过了CLIA认证。获得CLIA认证说明该实验室实验操作的准确性、时效性和可靠性都已得到保证，临床第三方实验室即可根据市场需求开发实验室自建项目（LDT）。

我国对液体活检的监管认证体系与美国相似，CFDA的职能与FDA类似，依照《医疗器械监督管理条例》对仪器、试剂等进行监管。卫计委与CMS的职能相似，负责发放肿瘤诊断与治疗相关技术的临床试点单位牌照。但2015年7月2日，根据《国务院关于取消非行政许可审批事项的决定》，卫计委决定取消第三类医疗技术临床应用准入审批，之前发布的数十家肿瘤基因检测试点单位将不再独享特权。卫计委简政放权后，对液体活检等第三类医疗技术临床应用的监管由事前准入变为事后监管，责任主体改为由医疗机构对医疗技术临床应用进行管理。与美国监管体系相比，中国的监管体系不仅放宽了对临床试点单位的监管，并且缺少类似美国FTC的职能单位，因此国内产品存在虚假宣传的隐患。

中国的液体活检监管体系

资料来源：银河证券

液体活检的商业模式——目前多通过第三方医学实验室提供服务

液体活检公司目前的商业模式主要是以第三方独立医学实验室向肿瘤患者提供个体化医疗相关检测技术服务，随着自主研发的体外诊断试剂陆续获得CFDA认证，公司商业模式将逐步扩展为个体化医疗检测技术服务和提供检测试剂盒产品相结合的商业模式。

产品和服务的商业化应用主要包括以下几个方面：独立或与第三方体检机构合作，面向健康体检人群，提供肿瘤早期筛查体检套餐检测服务；将医院作为客户和合作伙伴，为医院提供数据分析服务，或协助医院为病人提供癌症伴随诊疗及治疗疗效监测服务；面向科研机构或公司，提供标记物检测、基因测序、数据分析等服务。盈利手段主要以检测试剂盒的销售、提供检测服务和数据分析服务为主。成本主要在于商业推广、试剂盒的生产运输储存、服务中的各种试剂和耗材，仪器折旧以及人工成本。定价通常根据政策法规、市场情况、经营成本等因素综合考虑。

不同的商业模式，对企业的融资和营收有着不同的影响。液体活检公司目前主要集中于研发CTC和ctDNA，ctDNA公司在融资和营收方面的表现都要优于CTC公司。ctDNA厂商自2010年以来已经吸引了超过37亿美元投资，而CTC厂商则仅融资2.8亿美元。在营收方面，ctDNA厂商也同样占据了显著的优势。这主要源自商业模式的差异：大多数ctDNA厂商在它们自己的CLIA实验室，利用自己开发的方法进行测试，无需FDA的核准。此外，ctDNA的另一个优势是DNA相比活体细胞更容易存储和运输。相比之下，大部分CTC厂商则开发直接销售给终端用户的仪器设备及耗材。CTC分离应用的大部分仪器仍仅用于研究阶段，因为FDA在核准它们的临床应用前，仍需要更多的证据从患者的存活率来证明CTC分析的优势。

液体活检产业链——上下游区分不明显

液体活检全产业链包括上游的仪器、检测试剂盒等耗材供应商和中下游的液体活检服务商。目前产业链上下游区分不明显，上游的制造商往往直接将检测技术和服务提供给医院、科研机构和患者个人，用于早期筛查、指导治疗方案、治疗监测或者复发监控。

液体活检全产业链

资料来源：宽华集团投研部整理

产业链上游的仪器主要包括CTC分析仪、数字PCR仪、二代测序仪、外泌体捕获和分析仪等，试剂盒主要为CTC或ctDNA检测试剂盒，关键原材料是抗体和芯片。中下游的液体活检服务商主要提供ctDNA检测，较少公司提供CTC检测，很少公司提供外泌体检测。

2017年液体活检市场的生态系统

资料来源：Yole development

捕获技术和癌症基因组的认知能力将联合推动液体活检行业的发展，影响对癌症基因组认知能力的因素包括癌症基因组样本量、测序技术、以及基因组数据解读能力。ctDNA的检测方法主要有两种：第一种是以聚合酶链式反应（PCR）为核心技术的检测方法，大致原理为针对肿瘤基因突变位点设计引物，该引物不能与正常基因互补配对，从而在PCR过程中无法扩增正常基因；第二种是以高通量测序为核心技术的检测方法，对获取的血液样本进行高通量全基因组测序，从而获取血液中全部游离DNA的序列信息。然而，现有的ctDNA检测方法均严重依赖肿瘤基因组学知识，基于PCR的方法需要更加完备的肿瘤基因组学知识来设计癌症基因特异性引物，基于全基因组测序的方法更是需要充足的肿瘤基因组学知识储备以解读测序得到的信息。在肿瘤早期筛查市场，由于肿瘤早期ctDNA含量少，需要先富集目的序列再进行深度测序。对DNA进行深度测序并不存在技术难度，市面上有成熟的仪器和方法进行检测。通过ctDNA进行的癌症早期筛查瓶颈主要在于高效的靶向扩增和数据分析，其中最关键的是目的基因的靶向富集技术。血液中的CTC含量稀少，1ml血液中含有数十亿个细胞，其中仅包含1个CTC。因此，CTC检测技术中，细胞的捕获是当前面临的最大的技术瓶颈。捕获的活体CTC，可通过全基因组测序进一步丰富对癌症基因组的认知，以及通过药物敏感性分析、蛋白表达、免疫组化试验等分析加强对肿瘤细胞在蛋白组水平和代谢组水平的认知，对癌症分型、个性化用药、治疗监测以及耐药性分析具有重要的指导意义。

小结

目前中国和美国的液体活检市场实行“双通道”的准入形式，除了FDA批准的产品，获得CLIA（国内是CFDA和卫计委）的产品一样可以进入市场。美国和中国大部分液体活检公司都是走CLIA或卫计委认证，而非FDA或CFDA认证。液体活检“双通道”的准入形式一方面决定公司目前的商业模式主要是以第三方独立医学实验室向肿瘤患者提供个体化医疗相关检测技术服务；另一方面决定产业链上下游区分不明显，上游的制造商往往直接将检测技术和服务提供给医院、科研机构和患者个人；此外，中下游液体活检服务商主要提供ctDNA检测，较少公司提供CTC检测，且ctDNA公司在融资和营收方面的表现都要优于CTC公司。

来源：宽华投资投研团队