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千亿液体活检的市场应用前景分析

2018-10-12| 编辑: 纳兰烙烙| 查看: 208| 评论: 0|来源: 罗辑医疗

摘要: 2016年6月1日,美国FDA批准了首个基于EGFR基因突变“液体活检”方法——罗氏cobas EGFR Mutation Test v2,用于检测非小细胞肺癌(NSCLC)患者EGFR外显子19缺失和外显子21的L858R替代突变。这一举动让一直处于迷雾中 ...

2016年6月1日,美国FDA批准了首个基于EGFR基因突变“液体活检”方法——罗氏cobas  EGFR Mutation Test v2,用于检测非小细胞肺癌(NSCLC)患者EGFR外显子19缺失和外显子21的L858R替代突变。

这一举动让一直处于迷雾中的液体活检技术冲破了重重屏障,以高姿态展现在大众面前。它推进了肺癌精准医疗的发展,也进一步推动了液体活检的商业化进程,为重症患者或因其它原因无法做组织活检的患者提供了一个全新的思路,为患者精准选择治疗手段带来福音。

种种研究表明,相较于传统活检而言,液体活检在癌症诊疗领域发挥着强大的优势。它作为传统活检的替代技术以及癌症早期筛查的新技术,通过非侵入性的血液取样方式获得肿瘤信息以辅助癌症治疗,是“精准医疗”领域中最具代表性的诊断技术之一。

据BCC分析,2020年液体活检市场值将达220亿美元,中国也预计会有200亿人民币的市场。测序巨头Illumina前首席执行官Jay Flatley此前在接受媒体采访时曾表示,液体活检的市场规模至少达400亿美元,这项技术可能是癌症诊断领域最激动人心的突破。

历史回顾

早在1000年以前,阿拉伯医生Abulcasis(1013-1017)就发明了活检技术。活检的好处是医生可以根据病灶组织学结构对病情做出判断。随着近几年测序技术的发展,医生可以对患者组织测序进而给出更加精确的诊断结果。

但随着对肿瘤研究的深入,科学家发现在癌症的诊断和治疗过程中组织活检技术有一定的局限性。主要表现为:肿瘤具有异质性,对于癌细胞已经发生转移的患者而言,仅仅取某个部位的肿瘤组织,并不能反映患者的整体情况,但对所有的肿瘤组织都取样检测又不切实际;某些患者自身的情况决定了他不适合做组织活检;受到手术的扰动之后,有些肿瘤有加速转移的风险;组织活检的滞后性对患者的治疗也是不利的。因此对于癌症的诊断和检测技术有更高的要求。

液体活检技术的出现,解决了上述的问题,也提前了癌症的诊断时间。这也是液体活检技术被《麻省理工大学科技评论》评选为“2015年十大突破技术”的原因。

优于传统活检

迅速、便捷、无创

2017年,宾夕法尼亚大学Abramson癌症研究中心的研究人员在《Clinical Cancer Research》杂志上表明,对于晚期肺癌患者,非侵入性的液体活检技术在检测临床相关突变中更加有效,也是标准组织活检最合适的替代技术。

01

液体活检结果与组织活检

结果匹配度接近100%

02

液体活检也可捕获患者的临床反应,同时这种检测技术不会让患者有不舒服的感觉以及避免侵入性活组织检查可能带来的风险。

03

液体活检结果更有助于指导临床决策,无论是识别驱动突变或耐药突变,还是判断化疗方案的好与坏,组织样本均不能实现。

市场分析(肿瘤方向)

液体活检领域是一个很有潜力的领域。随着研究发现的不断积累,越来越多的疾病将可以使用体液检测来实现诊断和监控。目前较为乐观的观点认为液体活检将逐步替代侵入性的固体组织活检手段,相对保守的观点则认为液体活检会是对传统活检手段的有力补充。无论如何,液体活检领域在未来的医学诊断方面都具有十分巨大的潜力。

查阅最新行业报告,资料显示液体活检领域进行细分时都将液体活检领域划分为四个方面:循环肿瘤DNA(cfDNA)、循环肿瘤细胞(CTC)、细胞外囊泡(EV)和其他。这一划分方式相较于2016年的一些行研报告有了明显的变化——细胞外囊泡开始被划分为单独的一个方向。另外我们应当注意的一点是报告中开始使用“细胞外囊泡”这一称呼,而不再是2016年被大量行研报告所使用的的“外泌体”,这足见市场分析人士已经开始意识到细胞外囊泡这一大类细胞外膜结构的重要性,作为研究人员的我们也应该开始将目光放宽一点,对外泌体、微囊泡、凋亡小体等多种细胞外膜结构多加关注。

行研报告No.1:

液体活检市场 - 全球行业分析:规模,份额,增长,趋势和预测(2017 - 2025年)

液体活检是一种快速血浆基因分析技术,它能够提供血液样本中存在的循环肿瘤细胞中核型异常情况的检测概况。目前组织活检已经用于癌症诊断;然而,液体活检技术由于其非常小的侵入性而广受青睐,发展迅速。液体活检是多年来对癌症生物标志物研究鉴定技术发展的必然结果,但目前仍然有许多前途光明的潜在检测标志物(如细胞外囊泡)尚未得到充分开发用于其商业应用。液体活检基于即时的测序技术,它的发展加快了癌症诊断技术的进步。

液体活检领域的新兴趋势是对常规组织活检手段的替代发展,其主要集中在特定癌症类型的转移和预后方面进行深入分析。全球液体活检市场受到针对癌症状态监测的新测试技术创新的推动,目前循环肿瘤细胞检测技术的敏感性增加,其不但对病人的创伤很小,而且遗传异常检测灵敏度已经优于传统实体肿瘤活组织检查,优势明显;同时社会层面对其认识也在不断增强,患者对该检测手段的接受度不断提升。然而,目前的报销政策和政府政策变化的问题预计会限制这一市场。

液体活检市场已经开始基于生物标志物类型,癌症类型,测试类型,应用和最终用户进行细分分类切割。在生物标志物类型方面,市场已被分类为循环肿瘤DNA(ctDNA),循环肿瘤细胞(CTC),胞外囊泡(EV)和其他生物标志物。液体活检首先是使用循环肿瘤细胞开始开发产品的,从那时起,大多数测试已经开始使用这些生物标志物进行研发了。因为与CTC相比,血流中的ctDNA浓度较高,所以,目前ctDNA分析的临床试验数量已经开始增加。预计在行研报告预测期间内就会对市场产生动态影像和变化。基于癌症类型,市场已分为肺癌,血癌,乳腺癌,肝癌,前列腺癌等。在测试类型方面,全球液体活检市场分为单基因测定和多基因测定。基于应用,市场已被归类为诊断分析,预后分析,癌症监测和复发分析。在最终用户方面,市场已经分为医院实验室,诊断实验室,学术研究机构等。

在区域方面,全球液体活检市场分为北美,欧洲,亚太,拉丁美洲,中东和非洲五个地区。亚太地区的市场预计将以一个较高的年复合增长率发展,主要原因是医生对癌症诊断过程中使用先进技术和微创技术的倾向正在增强,不同癌症类型的流行率在上升,以及总体人均健康支出增长较快。由于采用先进技术的先进产品,研发资金/投资的增加,以及学术和研究机构需求不断增长,预计北美将主导全球液体活检市场。

在癌症治疗领域,未满足的医疗需求和通过以较简便的方法提供大量检测来减少癌症死亡率的需求为全球液体活检市场的发展提供了机会。液体活检对传统固体组织活检的优势、主要市场参与者和研究机构之间的重点关注以及多方案检测的发展,这些因素正在推动液体活检市场的不断增长。

全球液体活检市场的主要参与者包括QIAGEN,RainDance Technologies,Inc.,F. Hoffmann-La Roche Ltd.,Trovagene,Bio-Rad Laboratories,Inc.,Genomic Health,Myriad Genetics,Inc.,Biocept,Inc.,Johnson & Johnson(Janssen Global Services,LLC),Illumina公司和MDxHealth等。

行研报告No.2:

液体活检市场 - 产品与服务,癌症类型,循环生物标志物 - 2017-2023年全球机遇分析和行业预测

液体活组织检查是从血液中检测原发肿瘤和转移部位释放到血液中的肿瘤DNA和RNA片段和循环肿瘤细胞(CTC)的非侵入性检测手段。它是用于检测分子生物标志物的微创技术,价格相对较低且避免了侵入性取样过程。 2016年全球液体活检市场规模为6.34亿美元,到2023年将达到38.55亿美元,从2017年到2023年,年复合增长率为28.9%。

液体活检是手术活检的简单而精确的替代方法,它可以让医师和外科医生在早期阶段通过血液样本获取肿瘤信息用于监测和治疗肿瘤。它有助于医师了解癌症的实时分子变化和动力学过程。此外,通过及时的液体活检监测癌症的复发是液体活检领域极具前景的应用场景。

癌症患病率激增,液体活检对于固体组织活检的优势,微创手术意识的提高,以及有利的政府举措等一系列因素促进了液体活检市场的增长。然而,液体活检能够成为固体组织活检的有力替代方案及未来报销方式的不明确阻碍了该市场的增长。此外,癌症检测预筛选项目的增加为也为液体活检领域参与者提供了有利可图的机会。

液体活检市场已经开始根据产品和服务,癌症类型,循环生物标志物,最终用户和地理区划分类。基于产品和服务,分为试剂,仪器和服务。在癌症类型上,分为肺癌,乳腺癌,结肠直肠癌,前列腺癌,肝癌等癌症。根据循环生物标志物,分为循环肿瘤细胞,细胞外囊泡,循环肿瘤DNA [ctDNA]和其他生物标志物。在最终用户的基础上,分为医院实验室和政府和研究中心。在地理上,它分析了北美,欧洲,亚太和拉美等四个地区。

市场趋势

国外肿瘤伴随诊断公司与药企的紧密合作。

辉瑞和Exact Sciences合作

2018年8月22日,Exact Sciences公司(纳斯达克:EXAS)和辉瑞公司(纽交所:PFE)宣布达成截止到2021年的合作协议,共同推动Cologuard产品的销售。

Cologuard是第一个也是唯一一个经FDA批准的粪便DNA无创结直肠癌筛查测试。

2018年1月16日,Foundation Medicine就宣布与辉瑞公司展开合作,为辉瑞的肿瘤药物开发配套的伴随诊断技术。

2017年12月1日, FDA和CMS同时批准了Foundation Medicineqixia产品FoundationOne CDx(F1CDx)用于癌症临床伴随诊断,这是首款突破性的基于NGS的体外诊断产品,可用于所有实体肿瘤的综合基因组分析分析,覆盖324个基因的遗传突变以及微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷两类基因组特征,这是FDA批准的第一个突破性的多基因伴随诊断LDT检测方法。Foundation Medicine公司表示,此次与辉瑞合作开发的伴随诊断将作为F1CDx的升级版推出。

研发趋势

多基因联合检测也将成为发展趋势

我们看到无论是美国的 Foundation Medicine,还是中国的企业,都在推进多基因型的伴随诊断产品,但是具体panel大小的申请,中美还是有所不同。

大小panel可能会根据国内外市场情况的不同占据不同的地位,美国FDA已批准来自Foundation Medicine和MSK的两款大panel检测产品上市,在初具监管环境、技术和数据更为成熟的环境下,像Guardant这类液体活检公司也主要发展大panel,具有更长远的应用场景。

对于中国本土情况,多位液体活检企业负责人认为中国的肺癌发病率高,小panel会在一定时间内为主流地位,针对泛癌种和晚期肿瘤可能以大panel为主,中国在一段时间内仍然会以小Panel为主。同时表示,限于进入临床指南的药物使用信息,以及准确性、成本、医保、医生教育等因素,这些都是限制大panel进入市场的相关因素,小panel的价值将在很长一段时间内继续存在。对于液体活检,除去TMB等极少数必须大panel评估的分子指征以外,小panel带来的更高敏感度尤其在动态监控全程管理的应用中更具优势,二者具备各自的价值。如果市场足够规范,希望行业出现更多临床价值明确的、得到临床充分验证的、使用方便以及社会经济效益明显的小panel。

未来,随着技术改进和检测成本下降,患者负担得起的时候,大panel以其更全面的覆盖和更高的效率,自然会成为绝大多数患者的选择。

明星公司Guardant Health

Guardant Health(简称Guardant)自2012年成立伊始,即明确将会专注癌症液体活检领域,围绕液体活检技术,该公司拥有辅助诊断、复发检测和早筛的多款产品。

Guardant已推出两款液体活检产品上市,分别是Guarndat360和GuardantOMIN,和另外两款在研产品:LUNAR-1和LUNAR-2。

1) Guardant360:指导晚期癌症患者进行用药选择

关于Guardant360,是一款癌症液体活检产品,也是公司的主要收入来源,和Foundation Medicine推出的FoundationACT非常类似,都是通过对于晚期癌症患者进行ctDNA的基因检测,从而给出用药指导。基于Guardant检测的样本量全美已达到70万,预计Guardant360的潜在美国市场规模是40亿美金。

2) GuardantOMIN:帮助生物医药公司进行药物研发

2017年底,Guardant推出第二款液体活检产品:GuardantOMIN,这款产品共检测500个基因,是一个大panel的液体活检产品,和主要针对临床客户的Guardant360不同,GuardantOMIN主要是用于生物医药公司,帮助B端客户加速临床研发,尤其在肿瘤免疫和靶向药领域。同时,Guardant预测GuardantOMNI的美国市场大约是20亿美金。

3) LUNAR-1:检测癌症复发

LUNAR-1是Guardant在研的一款用于检测癌症复发的液体活检产品,有望在2018年底推出。该产品除了有望帮助患者及早发现复发情况,从而进行治疗干预,同样也希望致力于生物医药公司,辅助药物研发。

Guardant指出, 2016年美国大约有1500万人是实体瘤患者的生存者(资料来源:美国肿瘤协会),LUNAR-1对于癌症患者的复发检测,具有的潜在市场高达150亿美金。

4)LUNAR-2:肿瘤高发人群的早筛产品

Guardant意欲进入癌症早筛领域,紧随癌症早筛领先公司Grail的步伐,但当时尚未披露具体信息。前日发布的招股书中,Guardant指出在研的癌症早筛液体活检产品LUNAR-2针对目前尚无症状的癌症高发人群。尽管LUNAR-2还处在比较早期的研发过程,但Guardant透露了其中的一项临床研究,是针对肺癌高风险且正在进行可疑肺结节评估的人群,试图通过对外周血ctDNA同时进行基因突变和表观遗传学的检测,达到区分早期的肺癌患者VS良性肺结节的目的。

Guardant预计美国约有3500万人群属于满足以下三个条件之一的癌症高发人群,分别是:A)拥有中度到高度的癌症遗传风险;B)超过50岁的吸烟者;C)被丙肝感染。考虑到潜在的巨大人群数量,Guardant认为LUNAR-2的潜在市场空间高达180亿美金。

终上所述,可以看出Guardant通过已经推出的两款产品以及在研的两款产品,成为一家布局从癌症早筛到晚期药物选择的液体活检公司,根据公司测算,四款产品拥有的美国市场潜力将达到390亿美金。

补充材料:

一、液体活检产业链分布

从产业链来看,液体活检可分为6个子领域,即上游的捕获、基因扩增、试剂以及仪器市场;中游检测服务市场以及下游数据市场。


图1:液体活检产业链分布图

1. 上游产品技术壁垒高,涉足企业少

目前液体活检尤其是CTC检测技术受上游捕获方式的局限较大,是限制液体活检应用的最大难点,器械主要包括CTC分析仪、数字PCR仪、二代测序仪等,试剂盒的关键原材料是抗体和芯片。这些技术、仪器和原材料的生产技术壁垒很高,专利保护严格,国外公司(赛默飞世尔、奥林巴斯等)形成了高度市场垄断。国内已有几家公司通过并购实现二代测序仪的生产,但产品性能与国外产品相比差距较大,产品同质化严重,竞争激烈。

2. 中游检测服务市场企业布局较多

液体活检技术可应用于肿瘤的早期筛查、检测、用药指导、评估、观察,贯穿癌症诊治全程,目前液体活检的研究和应用涵盖肿瘤筛查、肿瘤分期分级、预后评估、精准用药(个体化治疗)、耐药监控、肿瘤转移与复发多个领域。更多的企业布局在中游检测服务市场,通过渠道快速占有市场或积累样本厚积薄发。

3. 下游环节主要依赖销售能力与测序环节后对数据进行分析处理以及解读

数据解读需要对癌症基因组学数据的深度认知作为支持,因此不仅需要联合测序技术与组学研究,还依赖于测序样本的积累,但由于液体活检并不是主要的肿瘤检验方式且价格偏高,尚不能进入医保目录,受众规模小,医院采购量有限,中游企业对销售渠道的依赖比较严重,目前涉足企业有药明康德、华大基因、首度基因、贝瑞和康等少数企业。

4. 全国集聚情况

对火石数据库中101家液体活检企业全国分布情况进行统计,上海、北京、广州三省市排名前三,分别为20家,19家和17家;其次为江苏和浙江,分别为13家和11家。

图2:液体活检企业全国分布统计热力图  

数据来源:火石企业数据库

二、液体活检技术简介

目前,临床研究中,液体活检技术主要包括游离循环肿瘤细胞(CTCs)检测、循环肿瘤DNA(ctDNA)检测、外泌体及循环RNA(Circulating RNA)检测等,与传统的组织活检相比,液体活检具备实时动态检测、克服肿瘤异质性、提供全面检测信息等独特优势。

1. CTC检测:技术发展快,临床研究热度高

CTC技术主要通过检测血液中的循环肿瘤细胞(CTC,Circulating Tumor Cells)的数量来进行诊断。通过对血液中CTC的数量以及蛋白表达、序列检测等可以获取肿瘤的病变信息。目前,CTC主流技术主要分为以下几种:Oncoquick(基于细胞密度对CTCs进行分离)、ISET(依据细胞大小使用孔径约8微米滤膜分离CTCs)、MACS(通过免疫磁珠标记进行上皮性CTCs的分离)、Cell Search(使用EpCAM抗体包被的铁磁珠进行免疫分离)、IFISH-CTC(免疫荧光染色结合FISH技术进行非血缘性细胞染色体异常检测)、RT-PCR(基于肿瘤特异性基因的表达分析)、AdnaTest(通过特定抗原表达和肿瘤相关标志物分离,提取RNA进行RT-PCR分析)、CTC-chip(使用含包被EpCAM抗体微柱阵列的芯片)。

截至2018年4月,全球共有CTC检测相关研究589项,其中美国259项,中国96项。地区分布如下:

图3:全球CTC检测研究分布

 

资料来源:ClinicalTrails

在成果转化方面,仅有Immunicon公司的Cellsearch CTC 检测系统2004年通过FDA认证,也是唯一通过FDA批准用于临床的一代CTC检测系统,可以说是行业内的金标准。2012年Cellserach系统通过CFDA认证进入中国市场。Immunicon公司已被强生子公司Veridex所收购。尽管一代CTC技术领先进入临床应用,但目前技术水平尚不完善,只能用于对CTC数量的检测,无法进行进一步的深入检测,加上灵敏度较低,应用局限于转移性乳腺癌、转移性结直肠癌和转移性前列腺癌。

2. ctDNA检测:市场处于萌芽期,亟待攻克技术局限性

ctDNA技术通过对血液中ctDNA是否携带有肿瘤特异性的突发,或其他基因组改变信息进行检测。研究结果表明,该技术能够真实反映实体瘤组织中的基因突发图谱频率,是治疗效果评价与治疗后临床随访的重要监测指标。ctDNA检测技术目前主要为数字 PCR、BEAMing 技术、标记扩增深度测序(TAM-Seq)、癌症个体化深度测序(CAPP-Seq)。

ctDNA的检测平台目前有二代基因测序和数字化PCR,可分别对ctDNA的序列信息和序列数量做检测,适用于非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、皮肤癌等常见肿瘤,检测的目标基因目前多以KRAS、PTEN、EGFR、BRAF等热门基因为主。ctDNA的片段捕获需要提前知道和准备待检测突变,突变文库的制备过程繁琐且高成本。与CTC相比,二者均属于液体活检范畴,高灵敏度和低成本,适用于大多数肿瘤检测,并且可同时从血液中提取,获得互补信息。

截至2018年4月13日,全球共有ctDNA检测相关研究212项,其中美国56项,中国30项。地区分布如下:

图4: 全球ctDNA检测研究分布  


资料来源:ClinicalTrails

2016年4月,美国FDA批准了Epigenomics公司以血液为基础筛查结直肠癌的EpiproColon技术。EpiproColon(Septin9基因甲基化检测试剂盒)能检测血液中Septin9基因V2区域发生甲基化的CpG岛bisDNA序列。临床数据显示EpiproColon可检出68%的病例。这是FDA批准的第一款基于ctDNA进行肿瘤筛查的产品。

3. 外泌体(exosome)检测,液体活检新技术

外泌体与肿瘤发展:外泌体是肿瘤诊断、肿瘤发展和肿瘤治疗的重要参与者。外泌体的主要功能就是递送各种生物分子,包括蛋白质、多肽配体、DNA和RNAs。因此肿瘤细胞分泌的外泌体在肿瘤发展和治疗中扮演角色主要表现在以下方面:1、促进肿瘤细胞发展,侵袭和转移;2、促进肿瘤的血管新生;3、肿瘤免疫调节;4、肿瘤化疗的增敏作用。

通过超速离心法或者磁珠法提取外泌体后,分离纯化出来的exosome可以做蛋白研究,也可以做RNA(microRNA和LncRNA)研究,36%的研究人员通过Western blot或其他方法来鉴定蛋白,29%的人员利用qPCR对microRNA表达谱进行分析,9%利用芯片进行microRNA表达谱分析。同时,新一代测序的用户也不少,13%的人员利用NGS开展microRNA/小RNA研究,9% 开展mRNA研究,另外基于组学研究的质谱分析法也越来越常用。外泌体分析数据库 ExoCarta,目前已包含9769种蛋白质,4946种mRNA条目,3408种mRNA,2838种miRNA,1116种脂质条目。

外泌体(exosome)近年来成了研究领域里的明星,大量的相关研究见诸报道。尤其2015年以来外泌体研究与应用飞速发展,国自然基金外泌体中标项目和文章发表数量大幅增加。

图5:外泌体国家自然科学基金中标项目


资料来源:pubmed

目前外泌体的大部分工作还是停留在科研阶段,后续的生物标志物开发和验证不多,而诊断和疗法的开发就更少。研究者认为,exosome的定性和定量研究是个快速发展的市场。同时,循环生物标志物的市场也存在着机遇和挑战。

三、液体活检行业面临的问题

1. 液体活检仅被作为替补方案,难以抢占传统活检市场份额

患者如何在液体活检和组织活检之间选择,取决于检查的目的是什么。许多肿瘤的CTC、ctDNA数量不足或者肿瘤存在明显异质性,导至肿瘤即使突变,液体活检试剂盒也不一定能捕捉到CTC或ctDNA,血液检查结果可能出现假阴性。因此只要患者能够提供足够的组织样本,初始诊断优先选择组织活检;如果组织样本不足量,液体活检可以是替补方案。因此,液体活检不会替代其他检查方式,也难以抢占传统活检的市场份额。

2. 液体活检尚未进医保,价格高,推广难度大

低通量液体活检产品价格低廉,但是检出率也较低,应用前景有限。高通量产品对部分肿瘤的检出率高达80%-90%,但价格偏高。同时,这类产品尚未纳入医保目录,普通民众较难独立接受如此高昂的价格。

3. 对ctDNA产品的可靠性质疑

年初,美国临床肿瘤学会(ASCO)在《Journal of Clinical Oncology》杂志发表的综述文章,对ctDNA的分析有效性、临床有效性和临床实用性提出质疑。调查结果显示:(1)以前的部分研究指出,ctDNA更适合用于晚期癌症的筛查,而非用于临床早筛,但是目前看来,即使用于晚期癌症,其有效性和合理性也没有足够的证据来证明;(2)还没有足够的证据支持常规使用ctDNA检测早期癌症,并以此做出治疗决策、监测治疗效果、寻找残留癌细胞;(3)液体活检与组织检测经常结果不一致,因此阴性液体活检结果应与肿瘤组织基因分型对比确认。文章强调,ctDNA检测结果必须与其他信息结合,才能为患者提供最佳选择。

四、结语

液体活检是一项具有挑战性的新技术,随着研究的不断深入,越来越多的研究成果将有望实现成果转化,液体活检将成为肿瘤诊断的重要技术手段。液体活检要广泛进入临床应用也面临众多挑战,不仅需要检测技术灵敏度和特异性的提升、临床研究的广泛积累,还需要建立相应的检测标准、建设规范的监管体系。

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