《科学美国人》与世界经济论坛联合发布的2017年全球十大新兴技术，“液体活检”名列榜首。液体活检已经成为万众瞩目的“黑科技”。那么这项技术到底好不好用，有没有用，这项技术的开展对未来的保险业有什么影响？今天就让我们整理一下吧！ 内容导读 1. 液体活检为什么成为医学焦点？ 2. 液体活检查的是什么？ 3. 液体活检现在能达到什么效果？ 4. 给癌症患者带来哪些好处？ 5. 液体活检的未来方向 6. 对保险的影响 1. 液体活检为什么成为医学焦点？ 在癌症的诊断和治疗中，通常必须要根据癌症病灶的组织学和病理学做出准确的判断，这就是常言的组织活检或病理活检。但随着科学家们对肿瘤研究的深入，他们发现在肿瘤的组织活检技术具有一定局限性。 传统的活检方法，需要通过侵入性手术获取肿瘤的部分组织。然而，这些方法成本高昂，且对于患者来说非常痛苦，因而无法进行定期常规操作，以监测肿瘤发展，提高长期的诊疗效果。现在，“液体活检”技术的出现，使我们得以摒弃过去的侵入性分析方法。事实上，只需要收集病人的少量血液或尿液，其中相关的生物标记物便能够提供关于患者癌症状况的有用信息。 其中ctDNA作为一种无创肿瘤标志物，已经开始应用于临床。虽然目前存在敏感性不足、适用范围窄等问题，但是大家对它的未来寄予厚望。未来，其应用场景将不仅局限于追踪肿瘤确诊患者的病情进展，还能够用于健康或高危人群早期的肿瘤筛查。 2. 液体活检查的是什么？
液体活检：通常是通过抽血，而不是使用手术等侵入性的手段来检测标本中是否有肿瘤细胞或肿瘤相关产物。 循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells，CTCs）：CTCs是从肿瘤病灶脱离并播散到血液中的肿瘤细胞，这种细胞是恶性肿瘤患者出现复发和远处转移的主要原因；作为一种实时肿瘤生物标志物，CTCs的检测阳性常常意味着已经患有肿瘤或肿瘤的复发； 循环肿瘤DNA（Circulating Tumor DNA，ctDNA）：是一种存在于血浆或血清、脑脊液等体液中的细胞外DNA片段，主要来自于坏死或凋亡的肿瘤细胞、肿瘤细胞分泌的代谢产物。ctDNA可以用来做肿瘤基因突变的检测、指导后续分子靶向治疗； 循环肿瘤RNA：是肿瘤细胞分泌或死亡后细胞释放出来的小分子RGA。癌症患者外周血中的游离小分子RNA可能反映其对肿瘤生物学的影响以及治疗，有助于诊断，判断预后和治疗反应。 外泌体（Exosome）：肿瘤细胞分泌到体液中用来在细胞间相互传输的物质集合（通常会以一个小泡的形式），这些物质通常包括一部分相关的蛋白质、DNA或RNA片段，是细胞间相互沟通的载体。外泌体携带的信息多样化，其中的蛋白质和核酸，均可用于癌症的早诊、复发监测、抗药性监测等相关方面的分析。
3. 液体活检现在能达到什么效果？ 理论而言，如果ctDNA能够做到高敏感性和高特异性，它可早于影像学和蛋白标记物6个月到一年发现癌症。但实际上，肿瘤特异的ctDNA在血液中的浓度非常低，对基因扩增技术的要求非常高。另一方面，发现了癌症DNA变异并不意味着患上了癌症。 2018年，美国临床肿瘤学会（ASCO）与美国病理学家协会（CAP）针对越来越多的液体活检技术，组织专家组进行了综合评审。通过对数千份文件进行分析，并对77项研究进行了全面审查，结果发现: 没有有效证据表明ctDNA检测对癌症筛查有用； 对于晚期癌症，一些ctDNA检测具有临床有效性和实用性，但不是所有的液体活检都具有价值； 部分研究证据显示ctDNA检测结果与肿瘤标本的基因分型并不一致，仍然需要进行组织活检以确认。 ASCO是权威的癌症学术机构，它的这一份专家意见表明，目前的液体活检对于癌症早筛几乎没有意义。现阶段，组织活检的价值仍然大于液体活检。ctDNA检测的价值主要集中在部分癌症的进展检测上。
简单理解，液体活检仍然处于临床试验阶段，距离大规模临床应用尚需突破。当然，专家组对这一领域的未来表示乐观，因为相关的研究进展迅速，不断取得突破。 4.给癌症患者带来哪些好处？ 肿瘤细胞具有变异的特点，对药物产生耐药，从而最终导至治疗失败。这种“获得性耐药”往往发生在用药一段时间后，肿瘤细胞会不断发生新的基因突变，有些突变使得它们对于药物不再敏感，药物的作用明显下降。会产生耐药性的药物包括化疗药物、靶向药物和免疫治疗。 肿瘤液体活检技术可以实时监测治疗方案的耐药性以及之后的影响，一旦发现指征，就能及时进行调整。这种无创监测大大降低了医生的诊治和用药难度，从而能让患者得到及时有效的准确救治。 例如，平均8-14个月后，一线靶向药物治疗的肺癌患者的肿瘤会进展，多数是因为有其他基因突变发生，而导至耐药产生。其中T790M为最为常见的突变类型（约占50%），经常用于临床检测。
5.液体活检的未来方向 液体活检的真正应用才刚刚开始。它的潜在应用领域包括肿瘤早期体外诊断与筛查、肿瘤临床疗效的快速评价、个性化治疗、肿瘤患者术后复发转移检测、新肿瘤药物的开发以及肿瘤转移的研究等。未来最有意义的当属肿瘤早期筛查。 癌症基因变异的靶点很多，通过ctDNA进行早期预警及术后评估等应用，需要大量的基因学分析和临床数据作为支持，并且需要通过科学的建立模型来达到最优结果。如果在精准度、全面性方面获得突破，未来的应用将更为广阔。 2018年初，《科学》杂志报道，约翰·霍普金斯大学肿瘤学家发明了一种CancerSEEK液体活检技术，对8种常见肿瘤检测的中位敏感性达到了70%。它选定的这八种癌症是通常难以早期发现的癌症：卵巢癌，肝癌，食道癌，胰腺癌，胃癌，结直肠癌，肺癌和乳腺癌。CancerSEEK检测了16个癌症基因相关突变和8个癌症特异性蛋白。但是对I期癌症的敏感性不高，只有43%，对II-III期癌症的敏感性达到70%以上。好消息是，对I期卵巢癌和肝癌的敏感性达到了100%。 《自然》报告了德国研究人员的发现，首次证实DNA甲基化缺失是导至癌症的一个重要成因。在基因调控过程中起重要作用的是甲基基团，它通过酶的作用激活基因，这被称为DNA甲基化。人体得癌症或患老化疾病时，正常基因片段的活性会出现错误，确切的过程和DNA甲基化的作用迄今还没有被充分研究。 目前已经有一个很好的应用实例，SEPT9基因异常甲基化对结肠癌诊断具有很高的价值，敏感度为72%-90%，特异度为88%-90%。未来，ctDNA甲基化检测可能是最适合癌症早筛的液体活检技术。 6. 对保险的影响 寿险主要关注对寿命的影响。随着精准治疗的发展，癌症基因突变检测已经开始从根本上改变癌症的治疗和预后。针对癌症的个体化治疗、实时监控，已经在不断提升患者的生存时间。当然，是否显著的寿命提升有待时间检验。一旦经过验证，在保险人群通过积极的疾病管理提升寿命值得期待。 重疾险主要关注对早期诊断的影响。虽然现阶段液体活检在癌症早筛中的应用有线，但是如果低成本、泛癌种的技术开发出来，过度诊断可能会增加，相应的癌症发病率也会增加。这将对长期、保证费率的重疾/癌症险产生冲击。另外还需要注意的是，如果将来液体活检成为常规甚至替代组织活检，将对重疾的理赔条件产生影响。 医疗险主要关注对费用的影响。在发达国家，组织活检的成本非常高，一次肺癌组织活检的费用在15000美金左右，如果采用液体活检，费用至少可以降低一半。另一方面，如果疾病获得早期诊断，获得很好的管理，癌症预后得到提升，个体综合医疗费用也有下降的可能。
参考文献： 1. Diaz LA, Bardelli A. Liquid Biopsies: Genotyping Circulating Tumor DNA. J Clin Oncol. 2014 Feb 20; 32(6): 579-86. 10. Merker JD, Oxnard GR, Compton C, et al. Circulating tumor DNA analysis in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists joint review. J Clin Oncol.doi: 10.1200/JCO.2017.76.8671. 11. Liquid biopsy tests in people with cancer: an expert review [press release]. Alexandra, VA: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists; March 1, 2018. |
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