李昊 西安交通大学第一附属医院重症医学科
李昊 西安交通大学第一附属医院重症医学科 本文要点
引言 脓毒症是导至急诊科患者死亡的重要原因。目前诊断脓毒症主要依赖于生理标准以及疑似或确定的感染源，而这一切信息的获得主要依赖于病史采集、体格检查、实验室检查以及影像学检查。不能明确诊断脓毒症的情况多发生在那些存在全身炎症反应综合征却又没有找到感染灶的患者中。 生物标志物主要被实验室用来评估和检查特殊疾病，同时协助医师进行临床决策。目前已经有多个生物标志物被用来协助进行临床决策，包括全血细胞计数、肌钙蛋白，肌酐、乳酸、C-反应蛋白以及肌球蛋白等。有些生物标志物由于辅助检查的效果较差，以及临床使用的时间过短，受到了质疑；而另一些则需要在体格检查及病史采集等因素均具备的情况下，方能具有一定的作用。一个理想的、令人信赖的生物标志物需要满足以下条件：能够协助早期诊断脓毒症，并进行危险分层，或者能够协助临床医师进行临床决策。 乳酸 导至乳酸升高的原因 乳酸是在脓毒症诊断过程中使用次数非常频繁的生物标志物，尤其是在复苏过程及疾病危重程度分层。机体所有的组织在代谢过程中均可产生乳酸，其正常水平是每日20mmol/kg。在传统的情况下，乳酸堆积与酸中毒的发生被认为是由于无氧代谢或肝脏代谢功能受损所致。但事实上，引起乳酸升高的原因可以分为几类，详见表1。其中乳酸升高可能发生于循环炎症因子增加、肝脏疾病等情况，此时内源性肾上腺素激动β-2受体激动，导至无氧糖酵解，最终引起乳酸升高。 表1 乳酸升高的原因及分型
乳酸水平的监测 血清乳酸水平监测已经被拯救脓毒症运动所普遍推荐，尤其是在治疗严重脓毒症患者的过程中。多个研究评估了乳酸在脓毒症中的应用，证实：乳酸可以被用于评估脓毒症的危重程度及预后。乳酸水平大于等于2mmol/L时诊断脓毒症的特异性达到82%，但是使用乳酸诊断脓毒症的敏感性大约仅为30%，提示急诊和重症医学科医师需要结合临床情况进行判断，而非单纯依赖于实验室检查。当乳酸水平升高时，ICU患者的危重程度以及血管活性药物的使用率均升高。 对于乳酸水平的监测可以通过采集外周静脉血来完成，并不需要动脉血，因为动脉血和静脉血的乳酸水平具有非常强烈的线性关系。如果使用血气分析仪，则可以获得多点多次测量乳酸水平的机会。有研究评估了室温以及止血带对乳酸的影响，发现如果在采集血样后15分钟之内进行检查，上述因素几乎不会影响乳酸的水平；而如果拖延至30min后再做检查，则误差较大，建议重新采集血样。血气分析仪其他模块的参数，包括电解质、二氧化碳水平、以及阴离子间歇和乳酸水平无相关性，当乳酸水平大于4mmol/L时，大约有22.2%的患者二氧化碳水平仍然正常，25%的患者阴离子间隙水平正常。 判断预后 多个研究已经证实乳酸水平和脓毒症患者死亡率密切相关。Puskarich和其同事的研究证实：当乳酸水平在2.1mmol/L时，患者死亡率约为14.4%；而当乳酸水平达到20mmol/L时，死亡率升至39%。和其他指标如：血压以及疾病严重程度等因素不同，乳酸是一个预测患者死亡的独立危险因素。当乳酸水平大于2mmol/L时，乳酸和死亡率具有相关性；而当乳酸大于4mmol/L(即达到严重脓毒症的诊断标准)时，乳酸和死亡率具有很强的线性相关性，即使此时患者血压仍然正常。 当患者乳酸水平大于4mmol/L时，即使缺乏某些诊断脓毒症的标准，仍然要考虑脓毒症的可能性。评估可能引起乳酸升高的原因，包括胃肠道出血、任何休克状态（心源性、过敏性）、肠系膜缺血、以及中毒，如水杨酸盐过量。这些患者应该被收住入院，监测乳酸水平，直至乳酸将至正常。 隐匿性休克 对于那些生命体征正常脓毒症患者，也应该监测乳酸水平，以避免隐匿性休克的发生。那些血流动力学稳定，同时又伴有高乳酸水平(大于4mmol/L)的患者是死亡的高危人群。当机体开始承受炎症和增加的糖酵解时，乳酸可以在临床症状出现以及器官失代偿之前迅速堆积。因此，乳酸其实是一个脓毒症及严重脓毒症的早期生物标志物，升高的乳酸意味着更高的死亡率。 中间水平 中间乳酸水平在2.0-3.9mmol/L时，患者表现出让医生困惑的症状，尤其是血流动力学的稳定。乳酸水平在2-4mmol/L时，符合拯救脓毒症运动指南的严重脓毒症诊断标准。最近的文献证实：当乳酸水平在2-4mmol/L时，不伴有低血压的患者死亡率波动在3.2%-16.4%之间。因此，需要密切监测中间乳酸水平，同时必要时予以早期液体复苏、及抗生素治疗，详见表2。 表2 基于中间乳酸水平的复苏流程
乳酸的清除 严重脓毒症患者在复苏过程中可以增加乳酸清除率，使乳酸水平较基线值下降约10%左右。脓毒性休克的患者如果存在乳酸延迟清除，则预示着预后极差。早期乳酸清除率和较好的预后密切相关，而乳酸恢复正常水平则被视为复苏治疗的目标。Arnold和其同事发现乳酸清除率为10%时，强烈提示预后较好；而对于那些乳酸几乎不清除的患者而言，这种情况预示着死亡，几乎有60%的患者会死亡。 乳酸陷阱 正如我们之前讨论过的，某些脓毒症患者乳酸水平并不升高。一项研究发现，大约45%的需要使用血管活性药物的脓毒性休克患者，乳酸水平低于2.4mmol/L，但此类患者死亡率达到20%。乳酸水平升高的患者合并较差的肝功能、急性肝损伤以及急性细菌血症的可能性更大。Hermandez和其同事发现：34%的脓毒性休克患者乳酸水平并不升高，但是这些病人的死亡率较低，约7.7%；而那些乳酸水平升高的患者死亡率高达42.9%。 另一方面，也存在乳酸水平升高，而患者确实没有脓毒症的情况。这些情况包括了：肝病，休克状态（心源性、梗阻性），创伤，癫痫，药物和中毒等（如对乙酰氨基酚, 利奈作胺，一氧化碳中毒，肌肉过度活动，吸烟，烧伤，局部缺血，硫胺素不足，糖尿病酮症酸中毒，肿瘤，遗传性代谢疾病等），因此乳酸不应该被作为孤立的生物标志物指导复苏，需要和其他指标共同使用。 降钙素原 降钙素原（PCT）是降钙素的前体肽，可由甲状腺、胃肠道、肺等器官产生，一般体内浓度极低。当患者出现细菌感染时，由于毒素及炎症因子的刺激，PCT合成增多。而病毒感染可刺激干扰素-γ合成，进而抑制PCT产生。当发生细菌感染时，PCT大约在3-6小时开始升高，6-22小时达到峰值。而感染得到控制后，PCT又以每日50%的速度下降，这一点，和其他生物标志物如白细胞计数及C-反应蛋白不同。 PCT具有多个优势，包括：特异性诊断细菌感染，发生细菌感染时PCT会同步升高，而感染得到控制后PCT亦同步下降，当患者存在中性粒细胞减少或免疫抑制状态时，PCT基本上不受影响。其他炎症状态也可能引起PCT升高，包括手术，自身免疫性疾病，副瘤综合征，长时间的休克，慢性寄生虫疾病（如疟疾），一些免疫调节药物以及重大创伤等。 抗生素管理 大量证据证实，ICU患者合并下呼吸道感染及脓毒症时，PCT可以指导医师调整抗生素使用策略，降低患者的抗生素使用率以及治疗费用，同时缩短住院时间。当发生下呼吸道感染时，尤其是慢性阻塞性肺病和支气管炎的患者，临床症状并不能清晰的指出患者是病毒感染还是细菌感染。ProResp实验随机将患者分为2组，一组是标准抗生素治疗组，另一组是PCT指导下的治疗组；在PCT指导组，当PCT低于0.25μg/L时，不提倡使用抗生素。而当PCT大于0.25μg/L时，抗生素则被应用。最终，两组患者的死亡率以及住院时间无明显差异，而和标准抗生素治疗组相比，PCT指导组显著降低了抗生素的使用率（83% vs 44%）。另一项临床研究ProHOSP试验，也得到了类似的结果，详见表3。 表3 基于PCT指导的抗生素使用研究ProHOSP和PRORATA试验
诊断 PCT水平也可以被用于诊断脓毒症。但是正如教科书中所叙的那样，病人症状包括可能的感染源，疾病的严重程度，细菌感染的可能性均应在PCT之前优先考虑。当患者在急诊室时，PCT结果不能快速回报。因此，如果高度怀疑患者存在严重脓毒症或脓毒性休克，应该立即予以必要的治疗，如广谱抗素。PCT检验对ICU治疗团队具有一定的帮助，但当用于急诊科时，仍然存在争议。 由于PCT水平和患者细菌量具有相关性，因此PCT可以协助识别细菌培养阳性的脓毒症患者，同时判断预后。PCT可以用来协助区别细菌培养阴性的脓毒症以及非感染性的全身炎症反应综合征，PCT诊断细菌培养阴性的脓毒症的敏感度约92%。当PCT水平低于0.25μg/L时，患者存在细菌感染的可能性极低（小于1%）。多个Meta分析也指出，PCT在脓毒症诊断的过程中具有很好的精确度，其特异性为79%，敏感性为77%。 前瞻性PRORATA以收住ICU的脓毒症患者为研究对象，这些患者的起始抗生素治疗均在PCT的指导下。当PCT低于0.5μg/L时，则启动抗生素治疗方案。结果发现，和未使用PCT指导的标准抗生素治疗组相比，PCT指导组患者的抗生素使用率显著下降；但两组患者的死亡率及ICU留住时间无统计学差异，详见表3。一项2015年发表的meta分析研究也提示启动抗生素治疗的PCT阈值为0.5μg/L。 尽管多篇文献建议进行PCT指导下的抗生素治疗，但是于此同时，由于PCT的检查结果需要一定时间，对于那些收住于急诊科的脓毒症和严重脓毒症患者，很难利用PCT直接指导抗生素治疗。在不久的将来，PCT可能会被急诊科应用于脓毒症的评估，但这仍需一定时间。 肌钙蛋白 肌钙蛋白是用来诊断心肌梗死最常见的指标，当肌钙蛋白的水平升高超过99%的健康人群标准时，可以诊断急性冠脉综合征。当考虑患者存在急性冠脉综合征时，肌钙蛋白亦可用于危险分层。另一方面，随着高敏试剂盒的诞生，肌钙蛋白的检验也有了变化。肌钙蛋白包括肌钙蛋白 I and T，均为心肌调节蛋白，参与控制钙介导的肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用，这种相互作用最终导至了心肌的收缩。当心肌损伤时，上述蛋白释放进入血液，肌钙蛋白升高可以分为两大类原因：心源性及非心源性，详见表4。 表4 肌钙蛋白升高的原因
危险分层 大量研究证实：在脓毒症患者，升高的肌钙蛋白和住院周期延长，不良预后的发生，以及较高的死亡率密切相关。大约36%-85%的脓毒症患者肌钙蛋白会升高。 高敏肌钙蛋白检查目前在欧洲被广泛应用，而不管是否存在休克，当患者存在升高的肌钙蛋白时，其死亡的危险性升高2倍。考虑在脓毒症患者中，肌钙蛋白升高的原因包括：全身炎症反应综合征引起的缺血、内毒素直接损伤心肌、细胞因子及氧自由基损伤、心肌供氧不足导至微循环功能障碍等。左室舒张功能障碍和右室收缩功能障碍和肌钙蛋白阳性及升高的死亡率密切相关。 早期识别脓毒症患者合并升高的肌钙蛋白可以为复苏的治疗策略提供帮助，但是肌钙蛋白精确的阈值仍需要进一步确定。如果脓毒症患者合并肌钙蛋白升高，应该进行心电图检查，心肌缺血可导至心电图变化。床旁心电图可以评估收缩和室壁运动障碍。脓毒症心肌病可能导至弥漫性心脏收缩功能障碍，或局限性室壁运动障碍，有必要同心血管专家讨论是否需要抗凝治疗。 新的生物标志物 由于脓毒症患者病理生理的复杂性，当机体处于不同的状态释放出多个活性物质。除了乳酸和PCT等传统生物标志物，多个新的标志物目前正处于研究中，明确能否应用于脓毒症的评估。但是仅有少数几个生物标志物可以被常规使用。 内皮标志物 脓毒症的一个重要病理生理过程是内皮的激活，并伴有内环境的改变，微循环的改变，白细胞募集，血管通透性增加以及炎症反应的发生。内皮功能障碍的生物标志物在脓毒症及脓毒性休克的过程中会升高。这些内皮标志物包括血管细胞黏附因子，可溶性fms样络氨酸激酶。升高的干扰素6，E-选择素，以及细胞内黏附因子，上述这些内皮标志物的升高均与脓毒症的危重程度、器官功能障碍，以及死亡率密切相关。 前肾上腺髓质素 前肾上腺髓质素（ProADM）是肾上腺髓质素的前体，类似于PCT。目前认为前肾上腺髓质素的功能类似PCT，可以在细菌感染时升高。肾上腺髓质素的功能则可作为血管扩张剂，同时也具有免疫调节和代谢反应。但是，前肾上腺髓质素升高多见于肾功能衰竭，心血管疾病，以及肿瘤。ProADM目前已经被用于脓毒症及重症肺炎的患者的预后评估以及危险分层。多个研究发现：升高的前肾上腺髓质素和社区获得性肺炎患者的危重成都密切相关。 或许目前对于ProADM最好的使用方式是和临床评分结合起来。一个随机对照试验研究了利用CURB-65和ProADM水平对患者危险分层的评估效果。结果显示：CURB65对于社区获得性肺炎而言，是一个可信的预后评分。当出现以下情况，则可记为1分：（1）BUN大于19mg/dL(>7mmol/L)，（2）呼吸频率大于等于30次/分，（3）收缩压低于90mmHg或舒张压低于60mmHg，（4）意识混乱，（5）年龄大于等于65岁。这些评分主要的目的在于当患者的临床状态无明显改变时，可以精确评估患者病情，缩短住院时间。当联合使用ProADM和CURB-65评分时，可以用来评估预后、危险分层以及早期出院率，甚至在未来也可以在急诊科使用。 急性期反应物 机体的内源性免疫系统可以释放大量细胞因子和炎症细胞信号因子以及生物标注无。脂多糖结合蛋白是一个急性期反应物，可以锚定于革兰氏阴性菌的细胞壁。当患者处于急性反应期时，这种脂多糖结合蛋白会戏剧性升高，但是目前尚无研究证实该生物标志物可以用于预测疾病的危重程度或预后。Pentraxins是一种病原识别受体，可以被免疫细胞分泌，并和细菌或病毒结合，协助侵入机体，Pentraxins的水平和死亡率以及脓毒症的严重程度有相关性，但并无文献证实可以用来作为非细菌感染全身炎症反应综合征的鉴别诊断因子。炎症和抗炎症因子、趋化因子如IL-6，IL-8和IL-10和不良预后密切相关，但是仍需要进一步研究。巨噬细胞迁徙抑制因子在脓毒症时也会升高，但是也无法用来鉴别费细菌感染全身炎症反应综合征及脓毒症。细胞表皮因子，包括在髓样细胞-1表达的可溶性激活受体等也是类似。 心源性标志物 尽管N-端 proBNP和B型脑钠肽被长期用于冠心病和心衰的诊治过程中，目前也可用于脓毒症患者。BNP水平可能能够预测脓毒症的预后，当BNP升高时，意味着ICU留住时间延长，以及不良预后，和高的死亡率。在早期脓毒症患者，监测BNP可以预测心肌收缩功能障碍，协助早期使用正性肌力药物。因此，使用这些心源性标志物可能能够协助临床医师进行复苏，改善预后，但进一步的研究仍然需要。此外，这些生物标志物的特异性受到年龄和其他因素的干扰。如心脏瓣膜病，心房纤颤，肺栓塞，慢性阻塞性肺病以及甲亢等，均可以升高上述生物标志物，而肥胖则可以导至上述标志物水平下降。 肾功能衰竭的预测 预测脓毒症患者的急性肾损伤。脓毒症常常合并急性肾损伤，发生率大约为25%，一旦发生，则意味着较高的死亡率。不幸的是，血清肌酐可能在肾损伤的急性期并不升高。中心里细胞是一个尿液标志物，在血清肌酐升高钱，即可升高，但是该生物标志的物的使用仍存在争议。 总结 脓毒症是重症监护病房和急诊科常见的致死性疾病，但是诊断脓毒症和评估其预后仍然存在各种问题。生物标志物在脓毒症的应用中，最近几年有了很大的进步，包括对脓毒症的诊断，评估预后，指导复苏过程等。和其他生物标志物相比，乳酸显示出巨大的优势，已经被用来评估疾病的严重程度，以及用来指导复苏。但正如其他生物标志物一样，乳酸的使用仍然存在问题。PCT是一个新的生物标志物，在鉴别非感染全身炎症反应综合征以及脓毒症方面具有较好的特异性，同时可以指导抗生素的使用，但是仍需要进一步研究。在脓毒症患者，肌钙蛋白经常升高，主要是由于脓毒症引起的心肌损伤。另一方面，目前乳酸所得到的文献支持是最多的。可以想象，当联合生物标志物与临床症状一起进行脓毒症的诊断、评估及治疗指导时，可能会给脓毒症的治疗带来更加光明的未来（完）。 |
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