脓毒症低血容量管理的专家声明

原文标题：Expert statement for the management of hypovolemia in sepsis

首发日期：25 April 2018

期刊来源：Intensive Care Medicine

本文翻译：Alena

血容量不足在脓毒症患者中很常见，并可能导至不良结局。因很多治疗措施相关的证据质量较低，对这些患者的管理受到很大阻碍。在本文中，我们讨论了这一领域的最新进展和争议，并就脓毒症患者的血容量不足进行了专家声明，包括液体治疗的触发和目标以及液体的容量和类型。最后，我们指出了尚未解答的问题。

目前的估计表明，每年有超过1900万人发生脓毒症，其中一半将无法恢复; 600万患者将发生死亡，大约300 万存活者伴有认知功能障碍。总体预后不良的原因包括患脓毒症前存在的合并症和虚弱的程度、急性疾病的严重程度以及医疗系统的管理质量，即及时发现和干预脓毒症，例如抗生素和感染源的控制。住院期间和康复期间的良好支持治疗也很重要，但在诸多治疗措施的利弊方面（包括液体管理），目前证据是低的。因此，治疗相关的危害风险是真实的，对其予以避免至关重要。

低血容量常见于包括那些脓毒症和脓毒性休克等的危重病人。它可能是绝对（血血量丢失）或相对的（血容量重新分配）。在这两种情况下，血容量都不足以维持血管张力、平均全身充盈压、静脉回流、心脏充盈和心输出量，以及导至休克的动脉血压。在脓毒症患者中，血容量不足的原因很可能是血容量的再分配。

在大多数情况下，由于缺乏良好的临床标志物，难以评估血容量不足的程度。但无论如何，容量扩张是脓毒症和脓毒性休克患者复苏指南中推荐的一线干预措施。然而，重要的是要记住，即使在血管舒张性休克，液体扩张也能恢复较高的平均全身充盈压力。在这种情况下，根据病理生理机制，我们还应考虑恢复血管张力。

脓毒症和血容量不足的管理仍然是临床医生面临的最具挑战性的任务之一。正确的做法会对患者产生很大的影响，即在复苏不足和过度复苏之间找到正确的平衡，以及使用静脉液体和其他休克干预措施的益处与危害之间的正确平衡。我们使用液体治疗对患者构成的风险是真实的，例如我们用到的合成胶体液具有毒性，用等渗盐水造成潜在肾损害，及脓毒症患者超负荷带来多器官损害。

我们受到了ICM杂志编辑部的邀请（第一作者AP受邀，AP再邀请其他作者参加），就脓毒症和血容量不足患者的近期进展，正在进行的争议以及当前的管理提供专家声明。

由于临床情况的复杂性，病理生理学以及脓毒症患者需要多种干预措施以及大多数指南推荐的证据有限，目前许多领域仍存在争议。2016Surviving SepsisCampaign（SSC）指南发布了9条有关液体治疗的具体推荐，其中许多内容却是基于低或极低质量的证据。

SSC指南建议将液体治疗作为脓毒症引起灌注不足复苏的一部分，即存在急性器官功能障碍，低血压和/或血乳酸升高。此外，基于有创和无创的参数与动态变量实施重复评估并检测循环有无受损，以预测液体反应性，从而指导是否需要补充额外的液体。

这些推荐的理论基础是源于数十年前。可总结如下：

（1）脓毒症引起的器官功能障碍至少部分是由低灌注引起的，这可能是由

（2）心输出量低和/或低血压引起的，以及

（3）液体可能改善心脏输出量，血压和器官功能障碍，以及患者结局。

这种病理生理和治疗理念在最初的早期目标指导治疗（EGDT）试验发表后被得到了进一步的支持。在这项试验中，脓毒症和低血压和/或乳酸盐升高的患者在液体治疗后病人的结局明显得到改善。然而，在最近的PROCESS，ARISE及PROMISE三项确认试验中，与脓毒性休克患者进行常规治疗相比，EGDT治疗对患者的结局没有任何改善。这些结果似乎也适用于不同的亚组患者，包括更严重的休克（更高乳酸值和使用血管加压药）。因此，我们缺乏良好的数据来指示哪些触发可用于启动脓毒症患者的液体复苏。

除了低血压和乳酸水平升高外，少尿似乎是引发补液试验的主要原因，至少是在ICU中。此外，少尿已成为液体治疗的一个触发点，因为在脓毒性休克患者中肾血流量可能正常甚至增加，脓毒症中急性肾损伤（AKI）的病理生理学是复杂且多因素的，全身血流动力学与肾脏对补液试验的反应通常是分离的。在初步复苏后，输液可能不会增加尿量，并还助长液体正平衡，并可能加剧脓毒性休克患者的AKI。

通过体格检查获得的灌注不足的临床标志物可能是脓毒症液体治疗的重要触发因素。这些标记物包括皮肤花斑，皮温低，毛细血管再充盈时间延长，及意识改变。目前尚不清楚使用单一触发或这些触发的某种组合在选择是否受益于液体治疗的患者是否更好。

使用标志物预测液体反应性已经有了概念验证，但在脓毒症患者管理中是不是应用了这些标记物导至患者结局得到，这一点仍然未知。

同样地，通过针对脓毒性休克患者采用更高级的血流动力学监测所获得的循环衰竭标记物进行复苏，是否可以改善患者结局也是不清楚的。通过将中心静脉压和氧饱和度作为EGDT方案的一部分并没有改善患者的结局，一般的ICU患者或者早期休克的患者使用心输出量监测所得出的结论也是一样。其他替代策略（如重症超声）尚未在脓毒症复苏试验中进行检验，超声心动图中的一些测量指标是否具备有效性应该进行一番研究。

一项正在进行的随机临床试验（RCT）（TARTARE-2S试验，n=200）将评估脓毒性休克患者微循环与大循环目标孰优孰劣。

 SSC指南推荐对于脓毒症引起灌注不足的患者，给予固定容量为30 mL/kg IV晶体液。由于支持证据的质量低下以及脓毒症时循环衰竭的复杂性（液体丢失和血容量减少在该类所有患者中可能并不突出），因而这一推荐这已受到挑战。此外，在一项大型前瞻性研究中，对于心力衰竭、低体温或乳酸水平高于4.0mmol / L的患者，这一固定容量似乎不足。固定容量推荐的支持者认为，使用一定量的静脉输液是标准治疗，与观察性研究中的良好结局相关，并且不太可能对患者构成伤害。

近年来，至少有5项随机对照试验比较了脓毒症患者的较低复苏液体量和较高复苏液体量（表 1）。将这些试验的结果进行荟萃分析是具有挑战性的，因为在临床情况，时机及液体剂量策略方面存在显著的异质性。然而，结果提示高或低液体容量均没有使低灌注指标得到改善，或仅有有限的改善，而有改善的研究结果支持更低的液体量。值得一提的是，所有试验中的对照组（即低液体容量的患者）确实接受至少1.5L的液体，包括在随机化之前给予的液体（表  1）。

表1 对成人脓毒性休克患者进行液体复苏（低/高）的随机试验一览

注：

a-SSSP-1和-2为第6h，在CLASSIC和TMF为第5天，EHOSS-1为研究结束时; TMF研究中记录了所有液体类型，而在其他试验中仅记录了复苏液体。

b-包括血压、血管加压药剂量、乳酸值/清除率、尿量、中心静脉氧饱和度。上述临床试验均未完全记录这些标志物。

c-SSSP-1和-2及TMF研究为住院期间病死率，EHOSS-1为28天病死率，CLASSIC为90天病死率

在初始复苏后的液体管理方面，有相关数据来自最近更新的系统综述，评估保守性或去复苏液体策略对比更自由或标准的液体管理策略的效果。结果提示保守性或去复苏液体策略可减少机械通气时间而不增加病死率。

综合来说，在脓毒症的复苏过程中，我们无法从较高与较低液体容量的利弊数据中做出有力推论。但数据确实强调了在这一领域需要更好的随机对照试验。目前有几个试验项目（CLOVERS，CLASSIC， ARISE FLUIDS）正在评估脓毒性休克复苏过程中几种不同情况下液体容量方案的疗效。

近年来，急诊科、ICU、麻醉科、病房甚至国家层面在液体使用上发生了改变。传统上，胶体液被认为具有比晶体液更高的血浆扩张效果。最近的一篇系统综述文章表明，胶体仅在这方面获得了适当的益处，但同时显示出相当的而且很大程度上难以解释的异质性 。

通常来说，现在比十年前使用更多的晶体液，并且使用更多的缓冲液和更少的生理盐水。相反，现在比10年前使用的胶体液更少，特别是合成胶体液如羟乙基淀粉、明胶、右旋糖酐。相比之下，白蛋白的使用增加了。这些显著的变化发生在那些脓毒症的危重症患者使用羟乙基淀粉具有危害性的RCT研究及系统综述之后。白蛋白和明胶在其益处与危害之间的平衡不太清楚，但SSC指南建议在需要大量晶体的患者中使用白蛋白，并且使用晶体液而不是明胶。后者在最近的一项荟萃分析中得到了支持，其中明胶相较于白蛋白或晶体的点值评估确实提示明胶增加了肾脏替代治疗的使用，但这些却是间接比较得出的结果，并且差异是没有统计学意义的。

由于晶体液是脓毒症复苏推荐的一线液体，现在的问题是我们是使用生理盐水还是缓冲。SSC指南对此并没有提出任何建议。到现在为止最有价值的随机对照试验是来自两项在一般ICU患者中比较等渗盐水与缓冲晶体液的研究，即SMART研究（N=15802）和SPLIT研究（N=2278）。在这两项试验中，病死率是唯一“真正”以患者为中心的结局，脓毒症患者入组的病人相对较少，可能降低其检验效能。SMART是单中心和开放标签的，二者都可能增加干预效果。而两项研究的结果却不同：SMART表明生理盐水与缓冲液相比肾脏结局更差，而SPLIT研究表明AKI发生率或其他结局在生理盐水与醋酸盐/葡萄糖酸盐缓冲液组的比较差异无统计学意义。

PLUS试验（n=8800）和BASICS试验（n=11,000）将在一般ICU患者中比较生理盐水与醋酸盐/葡萄糖酸盐缓冲液对90天病死率影响的差异。在后一项试验中，还以2×2析因设计评估快速输注（999mL/h）与较慢输注（333mL/h）的效果。另一个具有挑战性的概念，即脓毒性休克低氯与高氯液体复苏的比较目前正在研究中。

低血压是脓毒性休克和血管加压药治疗的标志，如去甲肾上腺素就被强烈推荐使用。脓毒性休克时，什么时候开始使用去甲肾上腺素仍然是不确定的，但早期开始使用，甚至是在患者血容量不足的时候使用时，可能会增加血压，静脉回流及心输出量。尽早使用更多的血管加压药以减少血管扩张性休克（如脓毒症）液体的使用具有一些生理原理。数年前，Guyton便描述了血管麻痹导至的静脉回流和心输出量减少。

皮质类固醇可增加脓毒性休克患者的血压，这很可能是通过减轻血管麻痹的程度而起作用的。类固醇是否也会增加脓毒性休克患者的静脉回流尚未清楚，但随着血压的升高，临床医生可能不太愿意继续对接受类固醇治疗的患者给予液体。

根据这些观点，具有血管舒张作用的药物，如丙泊酚，可能会加重脓毒症性休克患者的“血容量不足”的程度。

在临床实践中，延迟给予去甲肾上腺素的原因可能包括缺乏有创监测和/或中心静脉通路。经外周静脉给予去甲肾上腺素目前已在实施，但整体益处与危害尚未完全研究。目前有外周去甲肾上腺素给药后皮肤和组织坏死等严重不良反应的病例报道，但如果是在肘前或腘窝的大静脉近端仅数小时给药的话，这些风险或可以避免。在过渡监护病房的脓毒性休克患者中通过外周使用去甲肾上腺素似乎是安全的，并且患者预期结局更好。加拿大急诊医师协会指南便提出早期外周使用去甲肾上腺素。

在表2中，我们通过应用更新的指南以及基于患者和特定情况下的常识和灵活性，对如何管理脓毒症和血容量不足患者的液体复苏进行专家陈述。很可能有某些特征会改变特定患者受益与危害的可能性，其中一些特征参见下图。

表2根据专家组的共识，对脓毒症和血容量不足患者推荐的液体复苏标准

如上文所强调的那样，高质量随机对照试验的数据仅支持了脓毒症和血容量不足患者初始治疗的几个部分。因此，对这些患者治疗的许多重要部分仍然存在不确定性。在关于SSC指南中的液体治疗的9个具体推荐中，有7个是基于低质量或非常低质量的证据。因此，我们缺乏关于至少七个重要问题的高质量数据：

（1）我们将用于液体复苏的触发和目标是什么？

（2）我们应该给予弹丸式液体还是慢速输注？

（3）我们应该给予更多还是更少的液体量？

（4）我们应该使用生理盐水还是缓冲液体？

（5）我们应该使用乳酸缓冲液还是醋酸缓冲液？

（6）复苏时应使用白蛋白吗？

（7）应早期外周使用去甲肾上腺素吗？