一、液体活检的技术分类 目前,液体活检主要包括CTC(circulatingtumor cells,即循环肿瘤细胞)检测、ctDNA(circulatingtumor DNA,循环肿瘤DNA)检测和外泌体(Exosome)检测三类技术。 图1 液体活检分类 资料来源:浙商证券研究所 图2 各类液体活检技术的区别 二、液体活检各类技术的研究情况 1.CTC检测的临床研究统计 截至2018年4月13日,全球共有CTC检测相关研究589项,其中美国259项,中国96项。地区分布如下: 图3 全球CTC检测研究分布 资料来源:ClinicalTrails 2.ctDNA检测的临床研究统计 截至2018年4月13日,全球共有ctDNA检测相关研究212项,其中美国56项,中国30项。地区分布如下: 图4 全球ctDNA检测研究分布 资料来源:ClinicalTrails 3.外泌体检测的临床研究统计 截至2018年4月13日,全球共有外泌体检测相关研究77项,其中美国26项,中国6项。地区分布如下: 图5 全球外泌体检测研究分布 资料来源:ClinicalTrails 上述数据表明,研发进度上CTC>ctDNA>外泌体,北美>西欧>东亚,未来北美和欧洲依然将是液体活检研究和应用最活跃的地区。 CTC检测的临床研究最多,技术最成熟,未来可能首先实现产业化。目前全球已有9个CTC的四期(上市后)临床实验,预计1-2年内会有更多CTC检测产品面世。ctDNA研究相对较少,临床研究主要处于一期和二期,预计2-3年后产品才会逐渐上市。外泌体研究起步晚,临床研究非常少,仅有1例四期临床的实验。 目前国内进行CTC、ctDNA检测的液体活检公司数十家,基于组织活检的基因检测公司则数量众多。但是,具有临床试点资质的医院较少,样本资源有限,成为各大公司争抢的对象。未来液体活检将面临一个大的整合阶段,那些能够占领渠道和临床资源的公司势必在竞争中处于优势地位,并有望通过整合其他公司而发展壮大。 1.美国液体活检产品审批情况 FDA目前仅批准了三款液体活检相关产品,分别是杨森诊断公司(JanssenDiagnostics)的CellSearch(基于CTC检测),Epigenomics公司的EpiproColon技术(基于ctDND检测),以及罗氏的cobasEGFR突变检测试剂盒v2。 图6 美国批准的第一个CTC 检测系统--CellSearch 资料来源:CellSearch 说明书,浙商证券研究所 图7 美国批准的第一个ctDNA 检测产品--EpiproColon 资料来源:EpiproColon 说明书,浙商证券研究所 图8 cobas EGFR 突变检测试剂盒v2 资料来源:浙商证券研究所 (1)CellSearch 美国FDA在2004年、2007年和2008年分别批准CellSearch 系统用于转移性乳腺癌、结直肠癌与前列腺癌的预后评估、无进展生存期和总生存期预测。我国CFDA在2012年批准了CellSearch 系统用于转移性乳腺癌的预后评估。虽然目前市场上的CTC检测仪器很多,但是这是唯一一款通过FDA认证的仪器。 (2)EpiproColon试剂盒 2016年4月,美国FDA批准了Epigenomics公司以血液为基础筛查结直肠癌的EpiproColon技术。结直肠癌病人Septin9基因V2区域的胞嘧啶会发生甲基化,而正常人不发生。外周血Septin9基因发生的甲基化可以通过DNA的特异扩增检测。EpiproColon(Septin9基因甲基化检测试剂盒)能检测血液中Septin9基因V2区域发生甲基化的CpG岛bisDNA序列。临床数据显示EpiproColon可检出68%的病例。这是FDA批准的第一款基于ctDNA进行肿瘤筛查的产品。 (3)cobasEGFR突变检测试剂盒v2 这是一款以血液为基础、伴随抗癌药特罗凯(Tarceva,通用名:erlotinib,厄洛替尼)治疗的诊断试剂盒。采用cobasEGFR Mutation Test v2检测患者血液样本中存在的特定NSCLC突变(外显子19删除或外显子21[L858R]置换突变,10-20%的NSCLC病例存在这类突变)帮助鉴别可能从特罗凯(Tarceva)治疗受益的患者。这是FDA批准的首个以血液为基础、用于检测非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的检测试剂盒。 2. 中国液体活检产品审批情况 中国市场方面,CFDA目前除批准了杨森诊断公司(JanssenDiagnostics)的CellSearch以外,仅批准了三个国内产品:(1)格诺思博公司的叶酸受体阳性CTC检测试剂盒;(2)友芝友公司的循环肿瘤细胞快速染色液;(3)艾德生物的ctDNA检测试剂盒 图9 CFDA 批准的第一个CTC检测试剂盒—CytoploRare 资料来源:格诺思博,浙商证券研究所 图10 CFDA 批准友芝友公司的循环肿瘤细胞快速染色液 资料来源:友芝友公司官网,浙商证券研究所 图11 艾德生物的人类EGFR突变基因检测试剂盒(Super-ARMS®) 资料来源:艾德生物官网 从中国和美国液体活检的产品来看,液体活检总体来说还处在萌芽期,产品很少,市场尚未打开。主要的新产品都在近年才公布,可以说未来还有很大的发展空间。 来源: 莫罗单抗丨作者:Craig,Klaith |